2023年年第3版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》更新解读

2023年第3版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》更解读诊断评估临床上应用超声支气管镜〔 endobronchial ultrasound，EBUS〕和超声内镜〔endoscopic ultrasound，EUS〕等活检方法诊断高度疑心NSCLC 的患者，版指南增“机器人关心支气管镜检查”。有争论显示，与传统支气管镜检查比较，机器人关心支气管镜检查不仅具有较好的可行性和安全性，且在对传统技术有挑战性的肺部病变中呈现出更大的优势 版指南对首次诊断推举的检查增了快速现场评估 on-site evaluation，ROSE〕3ROSE 属于快速细胞病理学范畴，其目的在于评估标本质量和提高诊断率病理学评估有争论说明， 胰岛素瘤相关蛋白-1〔insulinoma-associatedprotein1，INSM1〕对肺神经内分泌肿瘤的诊断具有高敏感度和高特异度，特别在识别 SCLC中要优于传统标志物 。版指南在免疫组织化学〔immunohistochemistry，IHC〕检测中将 INSM1 列入评估神经内分泌肿瘤的标志物，保存神经细胞黏附分子、嗜铬粒蛋白和突触小泡蛋白作为对神经内分泌肿瘤评估的标志物分子检测评估组织标本采集和治理版指南将原先的“分子检测”修改为“组织分子检测”。当组织标本较小时，试验室应最大限度地利用组织进展分子关心检测，包括设定小活检组织取样流程及用于诊断和推测性检测的预切片。版指南增了外周血〔血浆循环肿瘤 DNA〕可以作为组织替代样本检测方法版指南猛烈推举利用一种或多种方法联合进展广谱分子检测[包括表皮生长因子受体〔lhrrR〕外显子19〔exon19〕缺失、EGFRL858R突变、EGFRS768I突变、EGFRG719X突变、EGFRexon20插入突变、V-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物〔V-Ki-ras2Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog，KRAS〕G12C〔anaplastic lymphoma kinase，ALK〕融合、肉瘤致癌因子 1受体酪氨酸激酶〔ROSproto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1〕融合、V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源体 B〔V-raf murinesarcomaviraloncogenehomolog ，BRAF〕V600E突变、神经养分受体络氨酸激酶 1/2/3〔neurotrophictyrosinereceptorkinase1/2/3 ，NTRK1/2/3〕融合、间质 -上皮转化因子〔mesenchymal-epithelialnrT4 跳动突变转导重排基〔duringtransfection，RET〕融合、MET扩增和人表皮生长因子受体 2〔humanepidermalgrowthfactorreceptor2 ，HER2〕突变等 ]，以便觉察更多的少见驱动基因突变，使患者有时机承受更多有效的靶向药物治疗。此外，广谱分子检测也能觉察不确定有意义的基因变异〔variantsofuncertainsignificance ，VUS〕。VUS定义为能驱动疾病发生和进展、可以推测预后但临床上没有靶向药物可选择的基因变异检测分析 版指南指出基于组织或血浆的广谱分子检测是探究靶向药物潜在耐药机制的最正确方法，两者相辅相成，在个体患者的治疗过程中需要屡次动态监测。对于数量有限的肺结节，版指南增基于二代测序〔next-generationsequencing ，NGS〕的广谱分子检测用于区分不同肺结节之间的克隆相关性，从而明确原发灶抑或转移灶。争论提示，NGS可能优于组织病理学评估 。假设组织病理学相像，但基因检测提示完全不重叠、唯一基因突变的 2个结节，可以认为是克隆无关的独立原发性病灶；相反，具有多个〔≥ 2〕一样的、无论驱动或非驱动基因变异的结节则更有可能是克隆相关的转移灶 ；无突变或仅有 1种突变对于这类评估没有价值EGFR基因S768I、L861Q和〔或〕G719X突变占总体突变约10%，此类少见突变对某些 EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂〔tyrosinekinaseinhibitor ，TKI〕治疗有反响，因此，版指南推举对此类突变进展检测。 EGFRp.Thr790Met〔T790M〕是一代和二代 EGFR-TKI 治疗获得性耐药最常见的继发突变，据报道，吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼耐药后 60%的患者消灭 p.T790M。而对于胚系的 p.T790M，不同吸烟状态的患者都具有肺癌的高风险，因此，指南建议假设在治疗前即有 p.T790M 则建议行遗传询问。从NSCLC 向SCLC的组织学转化以及上皮间质转化也是 EGFR-TKI 获得性耐药机制之一 ，因此版指南建议在疾病进展时应当行组织活检以排解 SCLC转化。假设基于血浆的基因检测结果为阴性，猛烈建议再活检使用组织学检测，可考虑组织活检与血浆检测同时进展。EGFRexon20插入突变是第三常见的 EGFR变异，约发生在 2%的NSCLC 患者和 4%~12%的EGFR突变 NSCLC 患者中，通常对EGFR-TKI治疗缺乏反响，但有局部突变例外，因此版指南更了对某些 EGFR-TKI 敏感的 2 个插入突变 p.A763_Y764 insFQEA 和p.A763_Y764 insLQEA 推举检测，临床争论中最常见的 EGFRexon20插入/重复是insASV、insSVD 和insNPH，尽管尚无证据证明这类突变对激酶抑制剂有反响，也推举检测。基于聚合酶链式反响〔polymerasechainreaction，PCR〕的检测方法可能会降低上述突变的检出率，因此优先推举基于 NGS的检测方法。KRAS是一种具有 GTP酶活性的 G蛋白，是丝裂原激活蛋白 细胞外信号调整激酶〔mitogen activated protein/extracellularsignal-regulatedkinase，MAP/ERK〕通路的一局部，版指南增了检测KRAS的方法，包括 NGS、实时 PCR和Sanger 测序。高水平MET扩增的定义在不断更，因检测方法不同而有所差异，版指南增了基于 NGS的检测，拷贝数 >10即定义高水平 MET扩增目前已经研发了各种单克隆抗体用于IHC检测程序性死亡受体配体-1〔programmeddeathligand-1，PD-L1〕表达，检测结果取决于不同的抗体、克隆及平台。目前已经有多种不同的PD-L1检测方法获得美国食品药品治理局〔FoodandDrugAdministration，FDA批准，假设使用已获得批准用于特定适应证的PD-L1IHC克隆抗体，则无需行多个IHC检测争论说明，游离DNA〔cell-freeDNA，cfDNA〕检测通常具有格外高的特异度，但敏感度较低，假阴性率高达30%；然而争论证明，cfDNA可作为补充以提高靶点变异的检测率。版指南建议，在初始检测中，假设基于组织标本的质量或检测方法而无法评估推举的生物标志物，可考虑重复活检或cfDNA/循环肿瘤DNA〔circulatingtumorDNActDNA〕检测，但目前尚无cfDNA检测相关指南肿瘤分期评估第7版美国癌症联合〔AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC〕癌症分期手册中的肿瘤分期基于肿瘤大小〔浸润性和贴壁/非浸润性〕，而在第 8版AJCC癌症分期手册中，非黏液性腺癌的分期仅基于侵袭局部，而黏液性腺癌仍承受肿瘤大小，版指南承受更后的第 8版AJCC癌症分期手册治疗〔前〕评估版指南对于ⅡB〔3浸润和0和ⅢA〔4集中1、T3N1和T4N0~1〕患者在治疗前评估行脊椎+胸腔入口增加MRI适用范围增加了臂丛神经的上沟病变，也同样适用于肺上沟瘤〔T4集中N0~1〕患者再次手术评估。版指南对初始治疗期间的监测作了更：在2个周期后进展疗效评估，然后每2~4个周期对或高危疾病部位进展CT检查。当靶向治疗后疾病进展时，广谱分子检测可能是探究潜在耐药机制最正确的方法，而且需要在治疗过程中动态监测分子转变治疗手术治疗版指南对手术治疗原则做了更。目前对于 NSCLCN2患者的治疗模式仍存在争议，2023年NCCN的一份调查问卷结果显示：〔1〕所有NCCN机构治疗特定的 N2患者均承受包括手术在内的多学科综合治疗 ；〔2〕多数NCCN机构首选EBUS进展初次纵隔分期，保存纵隔镜用于再分期 ；〔3〕在诱导治疗后手术前，多数机构不会对纵隔淋巴结进展重病理分期 ；〔4〕全部 NCCN机构都考虑对单站非大块的 N2患者行手术治疗 ；〔5〕约一半的机构考虑对单站大块的 N2患者行手术治疗，而只有 39%及21%的机构考虑对多站非大块及多站大块行手术治疗 ；〔6〕三分之二的机构选择诱导化疗，三分之一的机构选择关心放化疗 ；〔7〕多数机构认为在诱导治疗后只要病情稳定即可行手术，并非需要在影像学或病理学上的缓解 ；〔8〕约一半的机构会考虑在诱导化疗后行全肺切除术， 但不到四分之一会考虑在诱导放化疗后进展全肺切除术 ；〔9〕约四分之三的机构会对切缘阳性的 N2患者供给关心放疗，但只有约四分之一的机构对病理完全切除的 N2患者行放疗围手术期治疗版指南推举，在病理分期为Ⅱ期及以上或伴有高危因素的患者应转诊至肿瘤内科进展评估确立关心治疗。 NCCN成员机构使用关心放化疗和关心化疗的比例分别占三分之一和三分之二，而旧版指南中则各占一半。版指南增了关心免疫联合化疗 ：纳武利尤单抗 360mg 联合含铂双药化疗每 3周1次，最多 3个周期后行手术治疗，含铂双药方案包括卡铂 +紫杉醇〔任何组织学〕、顺铂 +培美曲塞〔非鳞〕或顺铂 +吉西他〔鳞癌此项更是基于 CheckMate-816 争论。CheckMate-816 争论是一项随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床争论。该争论显示，ⅠB期至ⅢA期可手术的NSCLC患者在术前使用纳武利尤单抗联合含铂双药化疗较单用化疗提升病理完全缓解〔pathologicalcompleteresponse，pCR；24.0%vs2.2%，OR=13.94，99%CI:3.49~55.75；P<0.01〕和无大事生存，次要争论终点主要病理缓解为36.9%和8.9%〔OR=5.7099%CI:3.16~10.26〕。可切除〔肿瘤≥4cm或淋巴结阳性〕NSCLC 患者关心治疗可应用上述方案， 假设在术前已经使用免疫检查点抑制剂，则不应在关心治疗中使用免疫检查点抑制剂。ADAURA研究显示，在ⅠB至ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC术后患者中，承受奥希替尼治疗者无瘤生存期长于承受劝慰剂治疗者 版指南更对于 EGFR19del/L858R 的NSCLC 术后患者，无论承受关心化疗与否均可使用奥希替尼作为关心治疗。对于完全切除〔R0〕A期〔T1~2和N2〕NSCLC加用放疗始终存在争议。近期Lung-ART和PORT-C争论均觉察，尽管术后放疗降低了ⅢA期N2患者的局部复发风险，但并未带来生存的获益。因此，版指南将关心治疗中序贯化疗+放疗中“仅N2放疗”改为“可考虑放疗”。版指南对于ⅢA期〔T4和N0~1〕在行同步放化疗或化疗后进展手术治疗，假设切缘阳性增加“放疗推量”这一关心治疗。对于T1~2和T3〔非浸润性〕N2M0患者，在行诱导化疗和〔或〕放疗后，假设无明显进展，将治疗方式从“手术±放疗〔如未行〕”改成“术后考虑放疗”；假设消灭局部进展，则将“放疗〔如未行〕±化疗”改为“放疗〔如适宜〕±化疗”驱动基因阳性晚期 NSCLC治疗EGFR靶点EGFR基因最常见的两类突变是exon19缺失和exon21L858R，分别占45%和40%，对一代、二代和三代EGFR-TKI均敏感。版指南增了少见突变S768IL861Q〔或〕G719X突变的治疗，此类突变的一线治疗优先推举阿法替尼和奥希替尼，其他推举厄洛替尼、吉非替尼及达克替尼，当靶向治疗进展后仍参照EGFR常见突变进展后的治疗方案。一项多中心、单臂、开放、Ⅱ期争论纳入36例EGFR少见突变NSCLC患者使用奥希替尼作为一线治疗，客观缓解率〔objectiveresponserate，ORR〕为50〔95%CI:33%~67%〕,中位无进展生存期〔medianprogression-freesurvival，mPFS〕为8.2个月〔95%CI:5.9~10.5 个月中位总生存期〔medianoverallsurvival，mOS〕未到达，提示奥希替尼在 EGFR少见突变的 NSCLC 患者中具有良好的抗肿瘤活性。另一项争论显示，阿法替尼在 G719XL861Q和S768I等少见 EGFR突变的 NSCLC 肿瘤中也具有活性另外，指南建议假设全身治疗方案包含免疫检查点抑制剂，应留意此类药物的长半衰期。有争论报道了免疫抑制剂后继而使用奥希替尼治疗不良大事的发生KRAS靶点一项Ⅱ期争论评估了索托拉西布〔sotorasib〔±免疫治疗〕NSCLC患者的抗肿瘤效应，ORR为37.1mOS为12.5个月，≥3级不良大事为 19.8%因此，指南将索托拉西布作为 KRASp.G12C 突变的转移性 NSCLC 患者的后续治疗选择ALK/ROS1 靶点版指南对于 ALK重排使用二代抑制剂阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼和一代抑制 剂克唑替尼治疗疾 病进展后 ALK基因发生点突变G1202R 的NSCLC 患者推举使用劳拉替尼 。对ROS1重排阳性的 NSCLC 患者使用恩曲替尼、克唑替尼和塞瑞替尼治疗后进展的，版指南增了对于此类抑制剂耐药后及后续治疗的推举，建议参照其他激酶抑制剂治疗进展后，明确无病症或有病症、颅内进展或颅外进展以及有限转移或多发转移，再确定治疗方案，后线也推举使用劳拉替尼其他罕见驱动基因变异BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAP/ERK信号通路的一局部BRAFp.V600E突变发生在1%~2%的肺腺癌患者中。目前达拉非尼联合曲美替尼是BRAFp.V600E突变患者的首选治疗方案，对于无法耐受联合用药的患者，指南更可选择使用单药维莫替尼或达拉非尼。基于塞尔帕替尼〔selpercatinib和普拉替尼〔pralsetinib对RETFDA〔vandetanib〕消灭较多的不良反响 ，版指南删除凡德他尼在 RET重排阳性 NSCLC患者中的一线治疗推举〔2B类证据〕Ⅱ期VISION 试验显示，特泊替尼〔 tepotinib〕在MET扩增的NSCLC 中具有很高的抑制率，其总体 ORR为42%，其中一线治疗ORR为71%。因此，版指南对于高水平 MET扩增在推举克唑替尼及卡马替尼根底上增加对特泊替尼的推举。DESTINY-Lung01〔NCT03505710〕是一项全球开放、多中心的Ⅱ期临床试验，为评估型抗体药物偶联物 Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki〔原名DS-8201在一线标准治疗后进展的 HER2突变阳性 NSCLC 的安全性和有效性。版指南更了该争论最结果，争论共纳入 91例患者，ORR为55%，mPFS为8.2个月，mOS为17.8个月驱动基因阴性晚期 NSCLC治疗免疫治疗对于PD-L1 表达≥50%的NSCLC 患者，假设需要紧急开头治疗但分子检测尚未报告，版指南建议可考虑先行 1个周期的免疫治疗。免疫检查点抑制剂的禁忌证包括 活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病史且当前正使用免疫抑制剂者，或伴有驱动基因〔例如EGFRexon19 缺失或 L858R 以及ALK重排〕者。版指南还修改了1条脚注，关于无论 PD-L1 表达如何，在 EGFRexon19 缺失或L858R 以 及 ALK 融合阳性的 NSCLC 中，程序性死亡受体 -1〔programmeddeath-1，PD-1〕/PD-L1 抑制剂单药治疗效果不佳。版指南还更了 PD-L1 表达在 1%~49% 的非鳞NSCLC 患者的维持治疗，帕博利珠单抗单药从 1类推举下调至 2B类推举化学治疗版指南删除了多西他赛作为肺鳞癌的维持治疗。在后续及进展后的全身治疗方案中，增了白蛋白结合紫杉醇作为推举治疗，其中后续治疗2A类推举，而进展后治疗为2B类推举放疗版指南指出肿瘤放疗在 NSCLC 全部病程中都具有潜在的作用，肯定了放疗在巩固性治疗中的地位，并简化了立体定向放疗〔stereotacticbodyradiationtherapy ，SBRT〕的适应证，删除了肿瘤<2cm 以及距离胸壁 >1cm 的限制版指南提升了 SBRT在早期肺癌中的作用。尽管对于可手术的早期NSCLC 患者，SBRT尚未被证明与肺叶切除术等效，但一系列前瞻性争论证明其与肺叶切除术具有相像的 OS率和癌症特异性生存率 。其中一项近期争论显示， SBRT与手术治疗患者的 3年PFS为80%和%5年S为%和%3年癌症特异性生存率为 %97%，5年癌症特