药物效应动力学()

药物效应动力学()第1页，课件共46页，创作于2023年2月第一节药物的基本作用第2页，课件共46页，创作于2023年2月WHO：一种药物的常规剂量用于人类疾病的预防、治疗、诊断或改变生理功能时所引起的任何有害以及非预料的作用。四、不良反应—(adversedrugreaction,ADR,untowardreaction)第3页，课件共46页，创作于2023年2月副作用（sideeffect）毒性反应(toxicreaction)变态反应(allergyreaction)后遗效应(residualeffect)继发反应(secondaryreaction)不良反应第4页，课件共46页，创作于2023年2月（一）副作用（副反应）药物在常用量（治疗量）下发生的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同，副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。第5页，课件共46页，创作于2023年2月（二）毒性反应指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。包括急性毒性和慢性毒性，

致癌、致畸、致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴。特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。第6页，课件共46页，创作于2023年2月（三）变态反应（过敏反应）指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应第7页，课件共46页，创作于2023年2月特点：（1）反应与药物原有效应无关（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。（4）临床用药前常做皮肤过敏试验但仍有少数假阳性或假阴性反应。第8页，课件共46页，创作于2023年2月（五）继发反应

由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。（四）后遗效应指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如巴比妥类。第9页，课件共46页，创作于2023年2月（六）特异质反应指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，如G-6-PD缺乏。

反应程度与剂量成正比。第10页，课件共46页，创作于2023年2月第二节药物剂量-效应关系(dose-effectrelationship)第11页，课件共46页，创作于2023年2月剂量效应无效量无效最小有效量常用量极量最小中毒量中毒量致死量治疗作用安全范围毒性作用死亡

量效关系第12页，课件共46页，创作于2023年2月

量效关系药物作用(效应)强度随剂量(浓度)的变化而变化的关系.量效曲线(dose-effectcurve)以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图所得到的曲线图。第13页，课件共46页，创作于2023年2月描述药理效应强弱的指标。量反应(gradedresponse)：药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。量反应药物作用"量"的概念如心率、血压、体温、收缩力、排钠量第14页，课件共46页，创作于2023年2月（效能）（剂量）第15页，课件共46页，创作于2023年2月药物作用"量"的概念最大作用强度(效能)效价强度(效价)达到某一效应所需要的剂量.药物引起的最大效应称为药物的效能（也称最大效应）。此时即使再增加剂量或浓度效应也不再增强。第16页，课件共46页，创作于2023年2月第17页，课件共46页，创作于2023年2月质反应药物作用"量"的概念药理效应以阳性或阴性(全或无)表示者叫做质反应。例如生存或死亡,惊厥或不惊厥等第18页，课件共46页，创作于2023年2月质反应量效关系曲线第19页，课件共46页，创作于2023年2月药物作用"量"的概念半数有效量(ED50)使50%的动物或人产生阳性反应的剂量.半数致死量(LD50)在一组动物中引起半数(50%)动物死亡的剂量。第20页，课件共46页，创作于2023年2月药物作用"量"的概念治疗指数(TI)半数致死量(LD50)半数有效量(ED50)>3衡量药物安全性的指标治疗指数越大安全性越大第21页，课件共46页，创作于2023年2月第三节药物作用机制第22页，课件共46页，创作于2023年2月1改变机体内理化性质2影响酶活性3影响生物膜功能4影响代谢功能5影响机体内活性物质的合成、贮存、释放6影响信号转导通路7影响核酸代谢8与受体结合第23页，课件共46页，创作于2023年2月第四节药物与受体第24页，课件共46页，创作于2023年2月化学本质存在部位功能特点糖蛋白或脂蛋白细胞膜、胞浆或细胞核特异性强灵敏度高介导特异的生理效应一、受体的概念和特性具有可逆性和饱和性第25页，课件共46页，创作于2023年2月与受体特异性结合的化学物质，可为小分子化合物，大分子蛋白质、多糖或脂质等，但多为游离状态。二、受体与配基（ligand）1、配体,配基(Ligand)第26页，课件共46页，创作于2023年2月(1)亲和力(affinity):

药物与受体结合的能力。2、药物激活受体的条件(2)内在活性(intrinsicactivity,

α):

活化受体的能力。效应第27页，课件共46页，创作于2023年2月3、受体与药物反应动力学D：DrugR：ReceptorDR：CompoundofdrugandreceptorE：EffectKD:DissociationconstantRT:TotalreceptorsDDR[D][DR][DR]D[D][D][DR][D][D]第28页，课件共46页，创作于2023年2月

E [DR][D] Emax [RT] [KD]+[D] ==KD为一半受体被占领时的游离药物浓度值

[D]=0

效应为

0

[D]>

>

K

D

[DR]/[RT]

=100%,

达最大效应

[DR]/[RT]

=50%

KD=[D

]

时

第29页，课件共46页，创作于2023年2月亲和力指数：pD2-logKD=pD2第30页，课件共46页，创作于2023年2月三、作用于受体的药物分类1、激动剂（agonist）2、拮抗剂(antagonist)内在活性=1内在活性=0第31页，课件共46页，创作于2023年2月1、激动药(agonist)

（1）完全激动药(fullagonist):高亲和力，强内在活性（2）部分激动药(partialagonist):高亲和力，弱内在活性(0<α<1)。（3）反向激动药(inverseagonist,负拮抗药，negativeantagonist)：高亲和力与激活态受体结合后,可引起受体的构型向与激动药相反的构型方向转变，因而引起与激动药相反的生理效应。第32页，课件共46页，创作于2023年2月2、

拮抗药

（antagonist)

高亲和力，无内在活性(α=0)

（2）非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonists）（1）竞争性拮抗药能（competitiveantagonists）第33页，课件共46页，创作于2023年2月四、受体与药物的相互作用受体只有与药物结合才能被激活并产生效应效应的强度与被占领的受体数量成正比全部受体被占领时出现最大效应1、占领学说（occupationtheory)

第34页，课件共46页，创作于2023年2月新型占领学说被占领的受体但尚未表现出效应的受体储备受体（Sparereceptor)未被占领的受体沉默受体(Silentreceptor)第35页，课件共46页，创作于2023年2月R*RLLR*RLR*LRR*RPR*PRPPR*RIR*IRIIAgonist:LPartialagonist:Pantagonist:I2、二态模型学说（two-statemodeltheory）bindstoactivestateandproduceseffects,andpromotesinactiveshifttoactivecanbindstobothR*andR,butwithdifferentaffinitybindstoinactivestateandhasnoeffects.Andpromotesactiveshifttoinactive第36页，课件共46页，创作于2023年2月Agonistalone

Agonist

+antagonistIncreasedagonist

+antagonist3、竞争性拮抗药与激动药的相互作用第37页，课件共46页，创作于2023年2月第38页，课件共46页，创作于2023年2月剂量比(Doseratio)增加后的激动药剂量（D’）原激动药剂量（D）剂量比为2时（D’/D=2）竞争性拮抗药浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数(antagonistparameter,

pA2)第39页，课件共46页，创作于2023年2月4、非竞争性拮抗药与激动药的相互作用第40页，课件共46页，创作于2023年2月第41页，课件共46页，创作于2023年2月六、受体的调节1.受体脱敏（receptordesensitization）2.受体增敏（receptorhypersensitization）受体敏感性降低受体数量减少—downregulation受体敏感性增高受体数量增多—upregulation第42页，课件共46页，创作于2023年2月五、受体的调节1.受体脱敏（receptordesensitization）受体敏感性降低受体数量减少—downregulation维持机体内环境稳定第43页，课件共46页，创作于2023年2月脱敏长期用激动药后反应性下降非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药也反应性下降

机制

受体有共同反馈调节机制

信号传导通路某共同环节被调节特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏