第9章-病因与因果推断课件

病因与因果推断CauseofDiseaseandCausalInference研究和探讨疾病发生的原因（CauseofDisease）是流行病学研究的重要内容，也是全部医学研究的主线之一。因为只有了解疾病发生的原因，才有可能对其做出正确的诊断、治疗，和采取有效的干预对策与措施，从而预防，治疗和控制疾病。随着相关学科的发展以及医学模式的转变，人们对疾病病因的认识也在不断发展，从19世纪形成的单病因学说，逐渐形成、建立了多病因概念。流行病学中的病因与因果推断，是从宏观和群体水平研究病因的，它在病因研究中具有开拓性和结论性的作用。对于形成正确的因果思维和准确地理解研究结果，是至关重要的。其研究成果对疾病的诊断，治疗和预防有重要作用。第1节病因概念病因概念的发展一、病因的定义（一）、因果观的发展决定论因果观认为：一定的原因必然导致一定的结果。经验者休谟认为：单纯的经验重复观察并不能绝对保证一定的结果必然要出现。概率论的因果观（广义因果论）认为：

原因就是使结果发生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能导致一定的结果。（二）、现代流行病学的病因定义美国霍普金斯大学教授Lilienfeld认为：那些使人群发病概率升高的因素就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时人群疾病频率就会下降。流行病学层次的病因一般称为危险因素(riskfactor),它的含义就是使疾病发生概率即风险(risk)升高的因素。（三）、防治效应的原因定义防治实验研究

（因果）研究因果关系的实验是指：在受控条件下，研究者有意改变一个或多个因素（处理），并前瞻地确定其效应的研究。防治实验中的处理（treatmentormaneuver）如果使特定效应发生的概率升高，该处理就是特定效应的原因。二、病因模型病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系，它给我们提供因果关系的思维框架、涉及的各个方面或因果关系的路径。由于对因果关系的理解不同，有多种病因模型。目前具有代表性的因果模型有三类：

生态学模型病因因素模型病因网络模型（一）、生态学模型该类模型将机体与环境作为一个整体来考虑。常见的有病因—宿主—环境模型，又称为流行病学三角，以及轮状模型。1、流行病学三角（TriangleMode）

宿主病因环境流行病学三角认为疾病发生的基本条件是病因、宿主和环境三个方面同时存在，互相作用的结果，三者中缺少其一就不会发生疾病。当三者处于平衡状态时表现为健康，当三者平衡关系被破坏则发生疾病。流行病学三角模式对疾病病因的解释虽然明显优于单病因学说，但其缺点是将三要素等量齐观，特别是不适于对一些非传染性慢性疾病的发生与流行的解释。

2、轮状模式（wheelmode）

社会环境理化环境生物环境机体遗传内核三角模式将病因、宿主，环境截然分开，并强调等量齐观，显然有不妥之处，因此，20世纪80年代，人们提出了疾病的轮状模型，该模式强调了环境与机体的密切关系。机体占据轮轴的位置，其中的遗传物质有重要作用，外围轮子表示环境，环境包括生物，物质和社会环境，机体生活在环境之中，而病因存在于机体和环境之中。这种概念显然比三角模式更接近实际，有利于疾病病因的探讨及疾病的防治，该模式将病因分为以下几类：（1）宿主方面：来自宿主方面的病因最重要的是遗传，认为慢性病与多基因遗传有关，还与染色体异常，年龄、性别、发育、营养状态、行为心理、免疫状态等有关。（2）生物环境：包括细菌、病毒及其他微生物、寄生虫、动物传染源和媒介节肢动物等。（3）物质环境：包括营养素、天然有毒动植物，微量元素、气象、地理、水质、大气污染、电离辐射、噪音等。（4）社会环境：包括社会制度、人口、经济、家庭、医疗、文化、职业、宗教、风俗等。轮状模式的特点是，轮状构成各部分的内涵具有伸缩性，不同成分的大小可根据拟考虑的不同疾病而异。对于以宿主的遗传背景为主要病因的疾病，如葡萄糖－6磷酸脱氢酶缺乏症、I型糖尿病等，遗传核可相对大些；而麻疹、疟疾等疾病与生物学环境和宿主的免疫状况有关，则相应的部分可大些。疾病病因的轮状模式强调环境与宿主的相互关系，较流行病学三角模式更接近于疾病发生的实际。(二)疾病因素模型社会经济因素生物学因素环境因素心理、行为因素卫生保健因素医学生物因素疾病(机制)该模型将因素分为两个层次：外围的远因和致病机制的近因。远因包括社会经济学、环境、心理行为和卫生保健因素。流行病学的危险因素主要指外围的远因。

（三）病因网（WebofCausation）模型病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网，这就是病因网络模型。它提供因果关系的完整路径。表达清晰具体，系统性强，可为因果关系的分析提供很好的基础。要对病因做系统探索，就必须建立病因网络，才能进行全面地探讨。

三、充分病因和必要病因的概念根据各种病因模式的研究，现代流行病学的疾病病因观承认各事物之间的复杂关系。越来越多的研究证明，几乎所有的疾病的病因是多因素的，而且呈现出一因多病，一病多因，多因多病的复杂局面，现代逻辑学认为，任何效应都有必要条件和充分条件之分，借助这种抽象的逻辑思维方式，我们可以认为任何疾病的发生都应有相应的病因。

充分病因（sufficientcause）

如果有某因素存在，随之必然（概率为100％）有某病的发生。则某因素为该病的充分病因。必须明确：（1）对大多数疾病而言，充分病因的组成因素不是一个，而是一组。（2）目前大多数疾病，尤其是慢性非传染性疾病，其充分病因并未完全明了，一般只证实或初步证实充分病因中的一个或几个因素。（3）目前还认为，大多数慢性非传染性疾病，其充分病因不止一个，有的可能有多个充分病因，各充分病因的组成因素可能不同，而且可能没有必需病因。

必要病因（necessarycause）是指某疾病发生的必需因素，即缺乏该因素时疾病就不会（概率为100％）发生。例如没有结核杆菌感染就不会发生结核病。绝大多数传染病、地方病、职业病都有一个比较明确的必需病因，而大多数慢性非传染病目前尚未发现他们的必需病因。按病因是否充分或必要分类，可以有四种组合：充分且必要病因必要但不充分病因充分但不必要病因不充分且不必要病因充分且必要病因有该病因E存在时，疾病D必定发生；有相应疾病D发生，以前必定有该病因E存在。传统因果观；几乎不存在必要但不充分病因有该病因E存在时，疾病D可能发生；有相应疾病D发生，以前必定有该病因E存在。病原体传染病

Vit不足Vit缺乏症充分但不必要病因有该病因E存在时，疾病D必定发生；有相应疾病D发生，以前可能有该病因E存在。严格意义上的充分但不必要病因实际上不存在。不充分且不必要病因有该病因E存在时，疾病D可能发生；有相应疾病D发生，以前可能有该病因E存在。吸烟——肺癌充分病因和必要病因的局限性（1）对于传染病，营养缺乏等疾病，可以认为有必需病因。（2）但对绝大多数疾病而言，尤其是非传染性慢性疾病可能就没有必需病因，充分病因也是相对而言。（3）同一疾病可能存在不同充分病因的组合，不可能找到充分病因的固定模式。（4）有的疾病甚至即找不到必需病因，也找不到充分病因。

疾病的发生是多因性的。致病因子和疾病的因果关联，其联系形式有以下几种：(1)单因单果

XY(4)多因多果

Y1X1Y1(2)单因多果XY2X2Y2

:::

Yn

Xn

Yn

(3)多因单果X1

X2

Y

:

Xn四、因果联系方式实验医学、临床医学和流行病学均将病因研究作为自己的主要任务之一，并建立了自己的研究方法。流行病学研究和临床研究可为实验研究提供病因线索，而实验医学和临床医学对病因研究的结果还需根据流行病学研究做最后判断。三类方法各有所长，各具特色，互相补充，密切协作，共同致力于病因探索。

第2节病因研究方法一、临床研究病因未明疾病一般是临床医师最先碰到，他们通过临床的研究和分析方法，往往能为病因研究提供非常有价值的线索。但是，也有少数新的疾病，则无法诊断为任何一种已知的疾病。有些疾病虽能明确诊断，但病因不明。细心的医师就会将这些同类疾病收集起来，善于将疾病的临床特征与患者的某些暴露特征结合起来，从中获得并提出病因线索。如临床医生发现许多肝癌病人曾患过乙型肝炎，因此提出乙型肝炎病毒可能是肝癌的主要病因。二、实验研究1、生化实验：可对营养缺乏、代谢疾病、药物和毒物中毒进行鉴定，也可对因疾病导致的体内生化代谢异常进行诊断。2、微生物学实验：当疑为传染性病原微生物致病时，可选微生物实验，或辅以免疫学方法作病原诊断。3、分子生物学实验：可从分子水平研究可疑病因及其致病机理，建立诊断方法。如检查某癌基因判断肿瘤发生的可能性。4、动物实验：许多病因假设可通过制作动物模型而得到证实。例如血吸虫尾蚴经皮感染小白鼠，一个月后，在小鼠的肠系膜处可见血吸虫成虫，证实尾蚴很可能经皮感染人。三、流行病学研究流行病学在病因研究中占有举足轻重的作用，从假设的提出到最后论证的各个阶段，流行病学都有其独到之处。（一）

描述性研究提出假设提出假设是病因研究的起点，流行病学往往通过描述疾病“三间”分布的特征为基础，提出病因假设。（二）分析性研究检验假设：描述性研究提出假设后，需经分析性研究检验假设。检验的步骤一般是进行病例对照研究，然后做队列研究。（三）实验性研究验证假设：无论是通过临床医学，实验医学，还是流行病学研究方法获得的病因假设，最终还是需要回到人群中，用实验流行病学方法进行验证。所用的实验方法多数是干预试验或类实验。第3节病因因果推断的逻辑方法病因因果关系研究必然涉及因果推断的问题，包括逻辑方法、统计关联和判定标准。如何从客观资料得出因果结论，涉及归纳推理方法。因果推断的逻辑方法主要是归纳推理方法，包括假设演绎法和Mill准则（消除归纳法），以及概率性推广的归纳统计推理。

一、假设演绎法推理形式：(1)因为假设H,所以推出证据E。(演绎推理)(2)因为获得证据E,所以反推假设H。(归纳推理)推理过程：

从假设演绎推出具体的证据，然后用观察或实验检验这个证据，如果这个证据成立，则假设也成立。从逻辑学上看，这种方法是归纳的。

例子：假设H:乙型肝炎病毒(HBV)持续感染导致原发性肝癌(PHC)

根据该假设H，加上相关背景知识为前提，演绎地推出若干具体经验证据：

E1:肝癌病例的HBV感染率高于对照

E2:HBV感染队列肝癌发生率高于对照

E3:控制HBV感染后，肝癌的发生率下降如果证据E1，E2，E3成立，则假设H亦获得相应强度的归纳支持。二、Mill准则(Mill’scannon)

Mill提出了科学实验四法，后人将类推法单列，形成科学实验五法：求同法、差异法、类推法、共变法和剩余法。

1.求同法(methodofagreement)

设研究的事件特征为A,B,C,D,E...,研究的因素(暴露)为a,b,c,d,e...;研究事件具有共同的特征A（特定疾病），而这些相同疾病A的病例均有相同的研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影响因素。推理形式为：事件（病例A） 有关（暴露）因素 对象1 A,B,C

--------a,b,c

对象2 A,D,E

--------a,d,e

对象3 A,F,G

--------a,f,g ... ……--------……

所以，a是A的影响因素某年东北某市春节期间发生百余名发热出疹的病人，散布市内不同区域、不同职业，不同年龄组、性别组。但其都有聚餐涮羊肉史。假说：作为共性，涮羊肉成为可疑病因。1958年，川西平原发生大规模不明热流行，调查发现农民罹患率高，参加支农的干部发病者也甚多。继而发现这两种人群都有下水田劳动和垦荒史。假设：下水田劳动或垦荒可能是重要的发病和流行因素。最后证实是罕见的钩端螺旋体病大流行，传播途径是接触疫水。2.差异法(methodofdifference)

是指在事件发生的不同情况之间（如发病率高和低之间，发病者与不发病者之间）寻找不同的线索。西北某地，察布查尔病只在锡伯族中发生，而不发生于当地其他民族。比较该地锡伯族与其他民族之间的差异，经过筛选和权衡，提出假设：该病可能与锡伯族的特殊食品“米送糊糊”有关。最后得到证实，其污染了肉毒杆菌毒素。3.共变法(methodofconcomitantvariation)

如果某因素出现的频率和强度发生变化，某病发生的频率与强度也随之变化，则该因素很可能是该病的病因。美国人均烟草消费量高的州，其冠心病的死亡率也越高，反之则低，可形成假设：吸烟是冠心病的危险因素。4.类推法（methodofanalogy）：当一种疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。

Burkitt发现,非洲儿童恶性淋巴瘤的分布与黄热病的分布很一致,考虑它们有共同危险因素.

由于黄热病由蚊虫传播,则考虑本病可能也是由埃及伊蚊传播的病毒性疾病.

后来在此淋巴瘤细胞中发现EB病毒,但是EB病毒在世界上广泛存在,不需经蚊虫传播.

Burkitt又设想本病的发生是否是婴儿期感染EB病毒,以后又感染疟疾导致的,因为在非洲黄热病的流行区与疟疾的流行区相重合.

事实证明这种思路是正确的！5.剩余法(methodofresidues)

又称排除法（methodofexclusion），即通过对假设的排除而建立假设的方法。

推理形式为：

结局事件 有关（暴露）因素

A,B,C

--------a,b,c B

--------b

C

--------c

所以，剩余a是A的影响因素

上海发生大量皮炎病人,当时提出了很多可能因素,如受污染的水,废气,霉菌,花粉,桑毛虫等,后经调查,逐一否定,最后证实由桑毛虫毒毛引起.第4节病因推断病因推断是确定所观察到的疾病与因素的关联是否为因果关联的过程。当观察到某因素与某病有关联时，不要轻易做出两者之间有因果关联，必须排除以下几种关联后，还需大量流行病学资料和严格的推理，才有可能进行因果关联的推断。

一、因素与疾病关联的判断关联（association）指两个或两个以上事件或变量间有无关系。有关联并一定就是因果关联。因果关联推断的步骤（1）确定两事件是否存在统计学上的联系。（2）判断两事件间统计学联系的性质。（3）检验是否符合因果联系的判断标准。（4）进行科学概括与抽象，做出判断。

关联的分类关联分类总结关联偶然关联有统计学意义关联非因果关联（选择、测量或混杂偏倚）因果关联（有时间先后）间接因果关联（间接病因）直接因果关联（直接病因）（一）统计学关联当两事件表面看起来有关联时，首先要了解有无其他关联证据可以解释这种关联，也许只是单纯的前后关系。如鸡叫了，天亮了。若不存在上述情况，那么，需作统计学显著性检验，排除抽样误差。病因探索研究均为抽样研究。不可避免地存在抽样误差，必须要排除虚假联系和间接联系。

（二）、非因果关联

1、虚假联系是指本来两事件不存在统计学上的关联，但由于在研究过程中的某些错误或机遇，使得两者之间表现出了统计学上的联系，这种联系是一种假的联系，因此亦称关联假象（spuriousassociation）或人为联系。间接联系示意图ACB直接联系间接联系

2、间接联系

亦称继发联系（secondaryassociation），是指两事件之间本不存在统计学上的联系，但由于两事件均与另外某一因素有关，而导致二者表现出有统计学上的联系。例如吸烟既可引起肺癌，也可引起冠心病，导致肺癌与冠心病之间存在统计学上的联系。这样相关现象是受吸烟（混杂因素）的影响。间接联系可通过对各分析变量的深入了解，以混杂控制技术、方法予以识别与控制。（三）、因果关联所谓因果联系，即某一事件的频率或性质的改变，会引起另一事件的频率或性质的改变，在这种情况下，如果前者为暴露因素，后者为疾病，则暴露因素为疾病的原因，暴露因素与疾病之间的联系属因果联系(causalassociation)。因果关联的判断进程

暴露E与疾病D有统计学关联否？有偏倚否有时间先后否？排除偶然排除虚假前因后果提出假设在排除非因果关联的可能性后，两事件间的关联才有可能是因果关联，其联系形式有以下几种：单因单果单因多果多因单果多因多果

二、因果关联的推断标准

（一）、因果推断标准的发展

1.Henle-Koch原理（1882）

Henle（1809-1885）Koch(1852-1885）FriedrichGustavJacobHenle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论RobertKoch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生,证实了Henle微生物学上的假设1、Henle-Koch原理作为病因推断标准的第一个里程碑。原理有4条：①在相应疾病患者中总是能检出该病原体（必要病因）②在其他疾病的患者中不能检出该病原体（效应特异性）③能从相应疾病患者中分离到该病原体，传过几代的培养物能引起实验动物患相同疾病（充分病因）；④能从患该病动物中分离到相同病原体。2、美国“吸烟与健康报告”委员会提出标准病因推断标准的第二个里程碑①关联时间须序②关联的强度③关联的特异性④关联的一致性或可重复性⑤关联的连贯性或合理性（二）、确定病因与疾病因果关联的标准关联的时间顺序关联的强度剂量-反应关系暴露与疾病分布的一致性关联的合理性关联的可重复性实验证据关联的“特异性”常用的因果推断标准关联的时间顺序关联的强度关联的可重复性关联的合理性研究的因果论证强度1、关联的时间顺序

怀疑病因X→疾病Y，则X必须发生于Y之前实验和队列研究＞病例对照和生态学研究＞横断面研究慢性病需注意X与Y的时间间隔∵石棉暴露肺癌∴石棉暴露3年后发生肺癌非石棉引起15-20年例如

2、关联的强度关联的强度越大，因果的可能性就越大混杂因素可能导致强关联和弱关联防治试验的绝对效应或归因比例指标越大，因果性就越强关联强度的测定

(1)OR、RR，PF（预防分数）或功效比例等(2)剂量-反应关系：等级OR或RR，各等级绝对效应，等级相关系数和积差相关系数等(3)生态学相关：利用群组资料计算相关系数，反映分布的一致性3、关联的可重复性关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复观察到特点观察性研究＞实验性研究可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设4、关联的合理性

(1)解释与现有理论知识不矛盾，符合疾病自然史和生物学规律。

例如，高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合

(2)研究者的主观评价例如，吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变5、研究的因果论证强度设计类型与它的论证强度密切相关好类型应具备满足时间顺序和可重复性控制各类偏倚的干扰这样所的结论不易被后来的研究所否定。在因果论证强度上实验性研究大于观察性研究有对照的研究大于无对照的研究以个体为单位的研究大于以群组为单位的研究6、关联的特异性（specificityofassociation）如果某因素仅与某病有关，这种因素与疾病的特异关系就称为联系的特异性。联系的特异性在传染病与职业病中比较明显。7、剂量反应关系(dose—responserelationship)

即随着暴露剂量的变化疾病的发生频率也发生变化。针对等级或连续性变量资料，有等级0R或RR，等级相关系数和积差相关系数等反映相关的指标。例如每日平均吸烟量越大，肺癌发生的概率也越大，且戒烟的年数越长久，死于肺癌的概率越小，因此认为吸烟与肺癌存在因果关系。8、分布的一致性研究疾病的时间、地区分布应与假设病因的分布基本一致，才可能是因果联系。例如：传播疟疾的按蚊地区分布与疟疾患者的地区分布基本一致。案例9-2：幽门螺旋杆菌感染与十二指肠溃疡

1、时间顺序的证据

∵

324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11％发生十二指肠溃疡

133例非感染者0.8％发生十二指肠溃疡∴

感染在前，发病在后2、关联强度的证据

90％～100％的十二指肠患者存在幽门螺杆菌感染，OR>10

感染者11％在10年中发生该病，RR>10

3、可重复性证据

许多研究者得到相同结果4、合理性证据

幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症5、实验研究（高论证强度）的证据

清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂从以上证据，可以判断幽门螺旋杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联。值得注意的是：某些胃溃疡患者甚至无症状健康人也发现有幽门螺旋杆菌感染，幽门螺旋杆菌感染与胃癌也有关联。这也可用必需病因