药品生产技术四氢异喹啉类N受体拮抗剂

苯磺顺阿曲库铵］CisatracuriumBesilate)苯橙阿曲库镀化学名称5-[3-[(1R,2R)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹琳-2-基]丙酰氧基]戊烷基3-[(1R,2R)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-lH-异喹琳-2-基]丙酸酯二苯磺酸盐5-[3-[(1R,2R)-1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]propanoyloxy]pentyl3-[(1R,2R)-1-[(3,4-dimethoxy-phen-yl)methyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro--1H-isoquinolin-2-yl]propanoateBe-nzenesulfonate(1:2)物理性质本品为白色或类白色粉末；无臭；有引湿性。在三氯甲烷或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。旋光度为至-60°〜-54°。发现过程早期使用的生物碱类非去极化型肌松药的结构特点为双季胺结构，两个季胺N间隔10~12个原子，季胺N上有较大取代基，多数含苄基四氢异喹琳结构。以此为根底，结合季俊类化合物的特征反响之一的Hofmann消除反响，从加速药物代谢的角度，设计合成了以苯磺顺阿曲库俊为代表的一系列四氢异喹琳类肌肉神经阻断剂。这是运用软药原理设计新药的一个成功实例。季俊类化合物具有特征反响-Hofmann消除反响，其机理如下列图所示，当X=H时，在强碱性条件下〔pH12〜14)，反响温度约100°C时发生。但是当季俊氮原子0位上有吸电子基团取代时，可以在生理条件下〔pH7.4,37C)发生类似反响。

N+RXN+RXCH_—CH2H

r

OHX=Ht畋*=限电子基团，pH工*37】H£O+XCHvCH^+MR3于是从天然肌松药的结构特点出发，以分子内对称的含四氢喹琳的双季铵结构为母体，在季铵氮原子上的。位上引入吸电子的酯基，设计了多个系列的化合物，从中发现了苗头化合物A,活性只有筒箭毒碱的60%,但不良反响小。进一步改变环上取代基，活性降低。改变中间碳链长度，当n=5时〔化合物B),作用强于筒箭毒碱，不良反响最小。但化合物B为碘化季铵盐，水溶性太低，不适于制备注射剂。经过改良制成苯磺酸盐，即苯磺顺阿曲库铵，水溶性增大。代谢方式阿曲库铵具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的P位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反响，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反响，生成N-甲基四氢罂粟碱〔化合物C〕和其它代谢产物，均无神经肌肉阻断作用。N-甲基四氢罂粟碱经N-脱甲基化生成四氢罂粟碱后，与葡萄糖醛酸生成结合物由尿排出。阿曲库铵防止了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷一蓄积中毒问题。苯磺顺阿曲库铵的非去极化型肌松作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍，起效快〔1〜2min〕，维持时间短〔约半小时)，不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比拟平安的肌松药。OCHa稳定性在制备和贮存苯磺顺阿曲库铵注射液时，应注意pH和温度对稳定性的影响。Hofmann消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，因此pH3.5时最稳定。温度低时反响速度降低，所以制备注射液时应控制pH约3.5并在2〜8°C贮存。结构特点及应用阿曲库铵分子结构中有4个手性中心：C-1，N-2,C-1’，N-1’，理论上存在16个同分异构体。由于分子对称因素等原因，异构体数目减少。这些异构体中，以1R-c&1’R-cis的苯磺顺阿曲库铵活性最强，为苯磺顺阿曲库铵的3倍，不引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。苯磺顺阿曲库铵属于非去极化型神经肌肉阻断剂，静脉注射用于辅助麻醉。类似药物临床应用的本类药物还有多库氯铵〔doxacuriumchloride〕和米库氯铵〔mivacuriumchlori