病毒性肝炎-总

病毒性肝炎病毒性肝炎在我国危害极大2006年我国乙肝病毒感染者逾9300万7.18%乙型肝炎患者近3千万每年近30万人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高讲课顺序安排：第一部分肝炎总论及病因分类第二部分各型病毒性肝炎的特征第三部分病毒性肝炎的病理特点及临床表现第四部分实验室检查结果的判定第五部分诊断与鉴别诊断第六部分治疗第七部分预防第一部分肝炎总论及病因分类转氨酶升高＝患肝炎＝需要隔离？？肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。其病因复杂多样：病毒性肝炎酒精性肝病脂肪肝；临床十分常见药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等病毒性肝炎的分类黄热病毒（YFV）EB病毒（EBV）巨细胞病毒（CMV）单纯疱疹病毒（HSV）风疹病毒(RV)能引起肝功能损害的病毒有很多：它们均非嗜肝病毒所致肝损害为继发性病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。目前已知的嗜肝病毒有五种：HAV（甲）、HBV（乙）、HCV（丙）、HDV（丁）和HEV（戊）。庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）TT病毒（TTV）SEN-V？第二部分各型病毒性肝炎的特征一、甲型病毒性肝炎甲肝●HAV为单股正链RNA病毒，归类于小RNA病毒科肝炎病毒属●病毒形态：1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到该病毒。病毒直径27nm，无囊膜，为正20面体球形颗粒（一）病原学两种形态:一种有核心有传染性一种无核心无传染性甲肝HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活HAV传染性高于HEV，发病有家庭聚集现象100℃加热5分钟可使病毒灭活●抵抗力：●病毒分型和抗原抗体系统：HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志甲肝（二）流行病学●传染源：主要为急性患者和隐性感染者自潜伏期末至发病后10天传染性强急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强发病后3～4周，基本无传染性甲肝●传播途径：粪—口途径：粪便排出病毒，经口腔摄入而感染散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起●易感人群及免疫力好发于儿童与青少年感染后免疫力持久我国40岁以上成人90%～98%抗HAV-IgG阳性6个月以内婴儿母亲抗体甲肝（三）发病机理以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。目前观点：HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。甲肝（四）临床特点1.潜伏期：2～6周2.流行季节●各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性。●甲肝、戊肝的暴发流行多见与秋冬季节或雨水多、洪水泛滥的季节。3.临床特点●HAV隐性感染多于显性感染●临床病例无黄疸型多于黄疸型●甲肝预后良好甲肝（五）预后●无慢性化倾向●无演化成肝癌的危险●发生肝衰竭者罕见二、乙型病毒性肝炎乙肝（一）病原学HBV属嗜肝DNA病毒土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）1.HBV形态结构大球形颗粒（Dane颗粒）小球形颗粒管形颗粒Dane颗粒（完整的病毒）形态HBsAgHBcAgHBVDNADNAP（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）●小球形颗粒：直径22nm数量最多●管形颗粒：22×40～400nm两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg，无感染性。“空心汤团”2.HBV基因组结构pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb乙肝pre-S1pre-S1抗原pre-S2pre-S2抗原SHBsAgpre-C功能性信号肽CHBcAgPDNAPXHBxAg编码HBsAgpre-S2pre-S1乙肝3.HBV血清标志物及其临床意义（1）HBsAg●出现时间：HBV感染后3周（潜伏期）●持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性曾用名：HA、澳抗●HBsAg有抗原性而无传染性HBVS基因整合肝细胞DNA持续表达“空心汤团”HBsAg乙肝●表面抗原的亚型adradwayrayw长江以北长江以南新疆、西藏、内蒙等乙肝（2）抗-HBs●出现时间：急性感染后期或HBsAg消失后（空白期或窗口期）●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着HBV感染进入恢复期●抗-HBs对相同HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。乙肝（3）HBeAgHBVC基因前C区C区前C/C蛋白HBeAgHBcAg表达切割、加工分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中乙肝●HBeAg是病毒复制和传染性的标志血清HBeAg阳性者中，HBVDNA阳性率为92%左右乙肝（4）抗-HBe●出现时间：随着HBeAg的消失而出现●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗-HBe阳性者中，16.3%～30%左右HBVDNA仍阳性可能与前C基因变异有关易加重病情、易演变为肝硬化α-干扰素疗效亦较差（5）HBcAg乙肝●HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中。一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc（6）抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗HBc-IgG：凡“有过”HBV感染者均可阳性HBcAg的免疫原性最强持续时间：6～18个月可终身阳性（6）HBVDNA是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、PCR法（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶也是直接反应病毒复制的指标之一乙肝（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。乙肝4.HBV感染的常用研究模型●HBV人工培养尚未成功●HBV感染动物模型：黑猩猩、树鼩●HBV基因转染细胞株：G2.2.15细胞●转基因动物：转基因鼠●其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型乙肝（二）流行病学1.传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者2.传播途径：水平传播最主要途径是注射或粘膜接触含HBV的血液及分泌物性传播：不少见。密切接触：有可能饮食传播：可能性较小。乙肝垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触经胎盘及生殖细胞传播：有可能医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格垂直传播是我国HBV感染的主要模式乙肝3.易感人群（1）感染者年龄高峰：低发病区：20～40岁高发病区：4～8岁（2）男女感染率相近，但发病者男多于女（3）感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。（4）感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。乙肝（三）发病机理1.HBV进入肝细胞的过程：肝细胞PHSA受体HBVPHSA乙肝2.HBV在体内的复制过程是一个逆转录过程HBVDNAcccDNA前基因组RNA3.HBV损伤肝细胞的机理以细胞免疫介导的肝损伤为主，HBV本身无细胞致病性三类淋巴细胞参与NK细胞：不需致敏CTL(CD8+)：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg抗体依赖性淋巴细胞（ADCC）抗-LSP抗-LMP自身免疫乙肝（四）临床特点1.潜伏期：2～6个月急性感染

慢性乙型肝炎肝硬化肝癌

死亡慢性携带者

痊愈肝硬化痊愈

死亡

静止性肝硬化

2.临床类型：乙肝●慢性HBsAg携带者：无临床症状，HBeAg亦可阳性。大部分肝组织有病理变化。（五）预后●婴幼儿期感染：近90%转为慢性●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性慢性乙肝肝硬化肝癌10%10%“三部曲”三、丙型病毒性肝炎丙肝丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型（一）病原学HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCVRNA互补的cDNA。HCV为单股正链RNA病毒，可能属黄病毒科丙肝1.HCV形态特征血清中病毒含量少，直到1991年阿部贤治才在免疫电镜下观察到HCV颗粒。病毒直径36～62nm，球形，与黄病毒相似2.HCV基因组结构HCVRNA全长约10kbC区NS区E区核心蛋白“C”各种酶类外膜蛋白“M”（高度保守）（易变）急黄肝各期主要表现(1)黄疸前期发热及上感样症状：热程多<1周乏力：全身疲乏、四肢无力消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现体征多不明显后期ALT开始升高（数天～21天，平均7天）急黄肝(2)黄疸期发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染黄疸加深，消化道症状减轻肝脏炎性表现达顶峰：ALT,黄疸，部分有肝脾肿大、肝区叩痛(3)恢复期（2～6周，平均3周）（12～16周，平均1个月）图黄疸消失，症状减轻，肝功能恢复正常急黄肝(2)黄疸期发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染黄疸加深，消化道症状减轻肝脏炎性表现达顶峰：ALT,黄疸，部分有肝脾肿大、肝区叩痛(3)恢复期（2～6周，平均3周）（12～16周，平均1个月）图黄疸消失，症状减轻，肝功能恢复正常2.急性无黄疸型肝炎临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点：●整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；●临床症状、体征及肝功能损害程度较轻二、慢性病毒性肝炎定义：肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作，病程超过6个月病原体：主要见于HBV、HCV和HDV感染尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据★许多病人以慢性肝炎为首发表现复习：HBV、HCV慢性化比例慢性肝炎（一）病理特点轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏死为特点，有明显的纤维组织增生或间隔形成A：门管区B：肝小叶慢性肝炎(轻度)慢性肝炎（二）慢性病毒性肝炎的临床表现活动期主要表现为：●乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；●纳差、腹胀、面色灰暗；慢性肝病面容●病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；●可有肝脾肿大；●少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；●化验：ALT反复轻～中度升高，球蛋白持续升高，严重者白蛋白减少（可分为轻、中、重度）轻度者表现可不典型三、淤胆型肝炎（一）病理特点：炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微，有明显毛细胆管扩张、胆汁淤积和胆栓形成。（二）临床表现病原体：可见于各型肝炎病毒感染●起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；●胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；●化验：ALT轻度升高，TB显著升高，以结合胆红素为主；γ-GT、ALP及胆固醇明显升高。临床特点四、重型病毒性肝炎分类标准急性重肝：急黄肝起病2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现Ⅱ度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度<40%者。亚急性重肝：急黄肝，起病15天至24周出现重肝表现者。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称为脑病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。慢重肝：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg携带史者；或有慢性肝病辅助诊断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。重肝重肝（一）病理特点：重型肝炎的病理改变以大块状或亚大块状肝坏死为特征。急性重肝：主要为大块状肝坏死，肝细胞再生不明显。亚急性重肝和慢重肝：主要为亚大块状肝坏死，可有肝细胞再生，假小叶形成。急性肝坏死重肝（二）临床表现●三类重型肝炎临床表现类似，但发展速度和病程不同。●急重肝：来势迅猛，病情凶险，病死者自然病程多在2周以内。●亚重肝：进展较慢，自然病程多在数周～数月。●慢重肝：进展速度与亚重肝相似，但病程更长，且有反复波动趋势，常迁延数月。重肝1.重型肝炎的临床特征性表现①极度乏力；②消化道症状进行性加重，尤常出现频繁恶心、呕吐及顽固呃逆；③黄疸迅速进行性加深；（每天上升17.1mol/L或大于正常值10倍）④出血倾向进行性加重，后期消化道大出血；⑤腹胀明显，腹水；后期可出现肝肾综合征；⑥可出现肝性脑病表现；⑦肝浊音界缩小；⑧酶—胆分离；⑨凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度<40%。重肝2.重型肝炎的常见并发症：大出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等肝性脑病的发生机理①脑水肿②氨中毒学说③γ-氨基丁酸（GABA）假说④假性神经递质学说⑤氨基酸代谢失衡学说AAA：苯丙、酪、色BCAA：缬、亮、异亮重肝3.重肝的预后总病死率仍在30%～50%出现肝肾综合征或Ⅲ期以上肝性脑病者，病死率在90%以上。第四部分实验室检查一、血像急性肝炎：WBC正常或稍低，淋巴细胞相对慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT均可减少二、肝功能检查1.血清酶测定（1）丙氨酸转氨酶（ALT/GPT）●分布：肝>肾>心>肌肉●血清ALT升高程度与肝损伤程度不平行●意义：对判定急、慢性肝炎有一定帮助（2）门冬氨酸转氨酶（AST/GOT）●AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重ALT胞浆内；AST线粒体内（3）γ-GT和ALP(AKP)●两者均是反应胆汁淤积的指标γ-GT肝细胞膜内ALP肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中2.胆红素测定（1）血清胆红素●血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度●直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质有一定帮助（2）尿二胆●尿胆红素：均为结合胆红素●尿胆素元：急黄肝高峰期或淤胆性肝炎及胆道梗阻时，尿胆元可阴性3.甲胎蛋白（AFP）●急性肝炎：一般不升高●慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低●重型肝炎：可升高预后较好？●诊断PHC：>500ng/ml，4周以上200～500ng/ml，8周以上4.白蛋白、球蛋白●白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能●球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助●白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标5.凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（PTA）★PT和PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度VitK依赖性凝血因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ主要由肝脏合成的凝血因子：Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅦ因子半衰期最短PT主要检测外源性凝血系统中Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等活性●正常值：PT12±1秒PTA<20%时可自发性出血，<10%时预后恶劣PTR(凝血酶原时间比值）=被检PT/正常参比PTINR国际标准化比值淤胆维生素K纠正试验三、病毒感染血清标志物的临床检测及意义★（一）甲肝病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展●ELISA法检测抗HAV-IgM是目前诊断急性甲肝最可靠、最敏感、应用最广的方法。●抗HAV-IgG检测：主要用于人群感染率的调查四倍以上增长，也可诊断甲肝（二）乙肝1.“两对半”的意义判定有无传染性？●HBsAg：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并不能肯定有传染性。●抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，病情恢复。●HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，但阴性者不能否定有病毒复制。●抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合HBVDAN检测。●抗HBc-IgM（＋）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者病毒复制活跃。●抗HBc-IgG（＋）：凡有过HBV感染者均可阳性，高滴度抗HBc-IgG常与HBsAg并存，表示现症感染，低滴度抗HBc-IgG常与抗HBs并存，表示既往感染2.HBVDNA（＋）——是病毒感染的直接证据（—）——提示病毒复制水平低或已清除“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋大三阳小三阳“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋急性肝炎早期，传染性强“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋急性或慢性现症感染，传染性强。“大三阳”“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋有无传染性应结合HBVDNA检测结果“小三阳”“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋有过HBV感染，目前有无传染性应结合HBVDNA结果“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBV感染的恢复期，有免疫力，无传染性“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋①注射疫苗后；②遥远的过去有过HBV感染“两对半”分析举例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋①窗口期，抗-HBs即将出现；②HBV感染已过（三）丙肝●抗-HCV：不是保护性抗体，阳性者有传染性●抗HCV-IgM：无早期诊断价值，持续阳性预示慢性化或重症化●HCVRNA是HCV感染和有传染性的直接证据（四）丁肝●HDAg和HDVRNA均是HCV感染的直接证据●抗HDV-IgM：既可用于早期诊断，也是诊断慢性HDV感染的敏感指标。（五）戊肝●抗HEV-IgM：可用于急性戊肝的早期诊断。●抗HEV-IgG：可用作回顾性诊断及流行病学调查。四、病理学检查常用方法：肝穿刺活检术

普通HE染色、免疫组化染色五、其他检查：B超、CT、MRI等第五部分诊断与鉴别诊断病毒性肝炎诊断依据流行病学资料、临床表现、实验室检查

◎推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预后非常重要。◎重肝的早期诊断依据：在急性或慢性肝炎的基础上，出现：①黄疸进行快速升高：数天内达171mol/L以上；②乏力及消化道症状进行性加重；③酶—胆分离；④PT进行性延长，PTA降低。第六部分病毒性肝炎的治疗一、急性病毒性肝炎的治疗治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一