妊娠期用药问题

妊娠期用药问题

段涛上海市第一妇婴保健院妊娠期用药问题受到

重视的原因1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。3.烟、酒、药瘾、放射对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。典型事例（Ⅰ）1.Thalidomide反应停：镇静、催化剂50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。2.澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失：德国：1959年报告1例1960年报告30例1961年报告154例典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性，60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用人类畸形的原因（％）遗传20染色体异常5环境因素10放射<1感染2-3（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）

药物及化学物质4-5多因素/不明65（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）妊娠期用药妇女妊娠前6个月内用药15%妊娠第2-3个月用药20%

妊娠期平均用药3.8个处方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用药者3-10种75%（Qairk等，1986）药物对妊娠的影响表现为以下结果：1.受精后1周着床，2周形成胚泡：这一阶段是“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。2.受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生严重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形（腭和生殖器）。4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物对胎儿毒性的判断一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量

包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。药物对胎儿毒性的判断二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度

1.受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无”定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。“无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。2.受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。药物对胎儿毒性的判断

3.受精第9周后对各器官的影响其它器官持续生长发育以及功能逐步完成,但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。药物对胎儿毒性的判断三、受药物暴露的时间暴露时间长，受累器官多，程度严重四、亲、胎儿、胎盘的生理状态如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响六、同时受其它化学药物的影响

同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。致畸物质的定义当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。FDA妊娠期用药对胎儿

危险度分类A

有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此类者仅少数药，例如多种维生素等。B

在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿中曾显示有不利影响，但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种，例如：青霉素类。C

对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物或处方属于此类。D

已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。例如：卡马西平和本妥英X

已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。对动物实验致畸的

评估问题所用的药量均远高于治疗量。实验动物的数量往往有限。不同动物对药物的反应不同。（例如反应停）动物可发生致畸作用而人类则无。怀疑或已证实对人类有

致畸作用的药用血管紧张素转换酶抑制剂类：（Angiotensin-convertingegzyme

inhitors）酒精（Alcohol）氨基喋呤（Aminopterin）雄激素类（Androgens）白消安（Busulfan）治疗慢粒白血病卡马西平（Carbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛香豆素 (Coumarin)抗凝剂环磷酰胺 (Cyclophosphamide)丹哪唑 (Danazol)乙底酚 (Diethylstilbestrol)异维甲酸 (Isotretinoin)

治疗严重皮肤痤疮怀疑或已证实对人类

有致畸作用的药物锂 （Lithium）抗精神病

一度用于治疗风湿病他巴唑（Methimazole）治疗甲亢青霉胺 （Penicillamine）苯妥英 （Phenyltoin）放射性碘 (Radioactiveiodine)四环素 (Tetracycline)三甲双酮 (Trimethadione)

抗惊厥、镇痛丙戊酸 (Valproicacid) 抗癫痫病妊娠期常用的抗生素

药物FDA分类抗菌素：青霉素族 Penicillins B头孢菌素族 Cephalosporins B红霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐药)甲硝唑 Metronidazole B呋喃妥英 Nitrofurantoin B

（泌尿道）

磺胺类 Sulfanmides B四环素类 Tetracyclines D万古霉素 Vancomycin C甲氧苄氨嘧啶 Trimethoprin C (TMP)磺胺曾效剂氨基糖甙类 AminoglycosidesC/D氟奎诺酮类 FluoroquinolonesC

环丙氟沙星 Ciprofloxacin (泌尿系统抗感染) 诺氟沙星 Norfloxacin

(动物实验有不可以回逆的骨损害) 奥氟沙星 Ofloxacin

(一般考虑不用，除非耐药菌株)氨曲南 Aztreonam C (菌克单) (单环类抗菌素)泰能 Imipenem-cilastatinC(伊米配能)妊娠期常用的抗生

素药物FDA分类抗真菌氟康唑 Fluconazole C伊曲康唑 Itraconazole C两性霉素 Amphotericin B灰黄霉素 Griseofulvin D(治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常)硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作阴道局部用药。

William’sObstetrics 20thEd,1997ObelJDetal,AmJObstetGynecol 1998178:203-211妊娠期常用的抗生素

药物FDA分类抗病毒药：无环鸟苷 Acyclovir C

用于herpsvirus Varicella-zostervirus更昔洛韦 Granciclovir C叠氮胸苷

B/C

Zidovudine 抗HIV (Azidothymidine)

Zalcitabine(ddc) 抗HIV

Didanoxyinosine(ddI) 抗HIV

Stavudine(dtt) 抗HIV奎宁 Quinine D妊娠期常用的抗生素

药物FDA分类抗原虫及蠕虫类：氯喹 Chloroquine C林丹 Lindane C灭鼠药抗虫灭 Pyrantel C甲苯吡咪 Mebendazole C

驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫)噻苯咪唑 Thiabendazole C

广谱驱虫药息疟定 Pyrimethamine

(乙氨嘧啶) 治疟、弓形体 螺旋霉素 Spiramycin C

治疗弓形体退热镇痛药阿斯匹林 Aspirin C对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛B萘普生 Naprixen孕晚期禁用B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin消炎痛D妊娠期常用的心血管

药物FDA分类地高辛 Digoxin C心衰常用药奎尼丁 Quinidine C室上心动过速

室性心律不齐Β－肾上腺素能阻滞剂 C （－blockers）心得安 Propranolol室上心动过速 慢性高血压局麻药（用于抗心律失常） B/C

利多卡因 lidocaine

妥卡因 Tocainide

抗心律失常 普鲁卡因酰胺 Procainamide钙通道拮抗剂 C

CailciumChannelAntagonists

硝苯吡啶 Nifedipine

（心痛定）冠状动脉扩张剂 戊脉安 Verapamil

(异博定)血管紧张素转换酶抑制剂类 C/D (Angiotensin-convertingenzymeinhibitors)

巯甲丙脯酸Captopil

有致畸（主要肾）（开博通） 妊娠期禁用抗高血压药 甲基多巴 Methyldopa C

肼苯达嗪 Hydralazine C

用于PIH妊娠期常用的利尿药剂FDA分类噻嗪类 Thiazides C氯噻嗪 Chlorothiazide C(克尿塞)双氢氯噻嗪 HydrochlothiazideC(双氢克尿塞)速尿 Furosemide C利尿酸 Ethacrvnicacid C乙酰酸胺 Acetazolamide D (动物以及人类早孕时均有致畸报告)妊娠期常用的抗凝剂

FDA分类肝素 Heparin常规用的 C分子量4000-30000 不通过胎盘低分子 B分子量4000-6000 不通过胎盘香豆素类 Coumarin D

华法令（Warfarin）对胎儿不良作用 (首三个月，15-25％) 鼻不发育 骨骼点采样变化 脑积水、小头畸形 生长迟缓、发育迟缓链激酶 Streptokinase C尿激酶 Urokinase B抗癫痫药物KeIIy（1984）综合13个报告750，000次妊娠中:合并癫痫者，畸形率为70‰无癫痫者，畸形率为30‰癫痫本身可增加畸形率抗癫痫药物亦可增加畸形率烟草

已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（Stillman等，1986）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。但对烟草的研究中并未显示胎儿大畸形率增加。大麻（Marijuana）

实验证明大剂量时致畸，但人类中尚未见报导。苯丙胺（Amphetamines）

拟交感神经作用药物，用以刺激中枢神经系统，处理发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组间未发现致畸率增加。 （Hennonen等，1983）去甲麻黄碱（Methamphetamines）

未发现致畸率增加 Little等，1988 但IUGR发生率增加Ramin等，1992可卡因（Cocaine）

对母亲－胎盘早期剥离增加4倍 （Shiono等，1995） 对子代－节段性小肠闭锁、肢体缺陷、脑畸形、室管膜下即脑室周围囊肿。海洛因（Heroin）

其子代致畸率升高意见不完全相同，有不升高或略有升高，但有生长迟缓、周产儿死亡率升高。美沙酮（Methadone）

用以戒断海洛因，胎儿畸形率并未升高但以上两者的新生儿成瘾现象明显，尤以后者为最。麻醉药硫喷妥钠 （Thiopental）

畸形率并未增加吸入性麻醉 氧化亚氮 Nitrousoxide

孕四个月以前为见畸形增 加（Friedman，1988）

氟烷 Halothane

孕四个月以前为见畸形增加

异氟烷 Isoflurane 妊娠期无流

甲氧氟烷 Methoxy-flurane行病学研究局部麻醉利多卡因 Lidocaine

早孕时有可能使畸形率增加 （Heinonen，1977）地卡因 Tetracaine(丁卡因) 普鲁卡因 Procaine布哌卡因 Bupivacaine

首四个月畸形率增加一倍。 但意见不统一镇痛药水杨酸钠类（Salicylates）