药物化学中枢神经镇痛药

药物化学中枢神经镇痛药第1页，课件共69页，创作于2023年2月镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等第2页，课件共69页，创作于2023年2月麻醉性镇痛药本部分所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上（第三脑室及导水管周围的灰质），作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（narcoticanalgesics）。有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（antipyreticanalgesics）。

麻醉作用及成瘾性联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻）位于两侧背侧丘脑及下丘脑之间的一个矢状裂隙。前上方经左、右室间孔与相应侧侧脑室相通，向后下经中脑水管与第四脑室相通。第3页，课件共69页，创作于2023年2月镇痛药分类（按来源分）吗啡生物碱吗啡半合成镇痛药二氢埃托啡，丁丙诺啡哌啶类哌替啶，芬太尼氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬吗啡烃类布托啡诺苯吗喃类喷他佐辛其他布桂嗪，曲马多内源性镇痛物质脑啡肽，内啡肽全合成镇痛药第4页，课件共69页，创作于2023年2月一、吗啡及其衍生物典型药物结构改造及衍生物构效关系第5页，课件共69页，创作于2023年2月（一）典型药物

吗啡Morphine17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物第6页，课件共69页，创作于2023年2月1、结构特点1)母核为多氢菲；2)由五个环组成；3)两个羟基；4)有五个手性碳；（5，6，9，13，14）,天然品为左旋；5)5，6，14上的氢与乙胺链成顺式4,5上的氧桥与乙胺链呈反式；6)B/C顺式、C/D反式、C/E顺式；第7页，课件共69页，创作于2023年2月2、来源及发展罂粟科（papaveraccae）植物罂粟

未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱Morphine含量最高主要镇痛成分第8页，课件共69页，创作于2023年2月第9页，课件共69页，创作于2023年2月阿片成分吗啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罂粟碱 1.0%

那可丁 6.0%第10页，课件共69页，创作于2023年2月发展-Timeline19001804从阿片中提取分离得到纯品Morphine1847确定分子式为C17H19NO31927阐明化学结构1952全合成成功1968证明绝对构型第11页，课件共69页，创作于2023年2月工艺过程阿片滤液提取液碱液粗品精品加热过滤溶剂提取碱化分层盐析过滤精制成盐水生石灰第12页，课件共69页，创作于2023年2月3、理化性质酸碱性还原性（氧化反应）脱水及分子重排鉴别反应第13页，课件共69页，创作于2023年2月1）酸碱性Morphine为两性物质叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0

能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐3位酚羟基显弱酸性

pKa9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解第14页，课件共69页，创作于2023年2月2）氧化反应含酚及氮杂环易被氧化吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应

第15页，课件共69页，创作于2023年2月氧化产物双吗啡（伪吗啡）N-氧化吗啡第16页，课件共69页，创作于2023年2月3）脱水及分子重排酸性溶液中脱水重排，生成阿朴吗啡

对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂

第17页，课件共69页，创作于2023年2月阿朴吗啡的性质

具邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化可被稀硝酸氧化为邻醌呈红色第18页，课件共69页，创作于2023年2月4）吗啡的鉴别反应a.与中性三氯化铁试液呈蓝色

酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因b.与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）c.与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（Fröhde反应）第19页，课件共69页，创作于2023年2月4、代谢N脱甲基变为去甲基吗啡

去甲基吗啡活性低、毒性大20%为游离型主要经肾脏排出第20页，课件共69页，创作于2023年2月5、作用作用阿片受体而发挥镇痛、镇咳和镇静作用；用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药；缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性；

第21页，课件共69页，创作于2023年2月作用机制中枢阿片受体的激动剂阿片受体分为、、和σ四种亚型不同受体兴奋产生各自的生物效应第22页，课件共69页，创作于2023年2月（二）结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用第23页，课件共69页，创作于2023年2月1）羟基的改造

C3OH甲基化可待因镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性；

C3、C6OH乙酰化海洛因镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；

2)C7、C8双键还原

氢吗啡酮镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；可待因氢吗啡酮海洛因第24页，课件共69页，创作于2023年2月3）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加；（3-5碳取代基）

烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；纳洛酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；烯丙吗啡纳洛酮第25页，课件共69页，创作于2023年2月4）C6、C14之间引入桥基作用增强埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；丁丙诺啡（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；二氢埃托啡丁丙诺啡第26页，课件共69页，创作于2023年2月总结：激动剂：有镇痛作用，有成瘾性；镇痛药

吗啡、海洛因、埃托啡；拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒

纳洛酮、二甲啡；双重作用药物（拮抗性镇痛药，部分激动剂,混合型激动-拮抗剂）：有镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药

烯丙吗啡、丁丙诺啡；

第27页，课件共69页，创作于2023年2月（三）镇痛药的结构特征（构效）分子中有一平坦的芳环；有一碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上；有哌啶或类似于哌啶的空间结构烃基突出于平面的前方。第28页，课件共69页，创作于2023年2月镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮第29页，课件共69页，创作于2023年2月Structure-ActivityRelationshipofOpiodAnalgesics1、分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺N原子，在生理PH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合。3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合。4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。三点结合的受体图象第30页，课件共69页，创作于2023年2月ModelsoftheOpiodReceptor－a.阴离子受点b.适合芳环的平坦区c.凹槽①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应1、三点结合的受体模型第31页，课件共69页，创作于2023年2月－ABCD埃托啡PEO2、四点结合的受体模型A亲脂部位B负离子部位C凹槽D亲脂部位（适合芳环的平坦区）第32页，课件共69页，创作于2023年2月三点结合的受体图象

受体平坦的结构

镇痛药平坦的芳环

阴离子部位

方向合适的空穴，与哌啶环相适应

碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，

有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方第33页，课件共69页，创作于2023年2月假说的缺陷埃托啡与Morphine结构相似，但埃托啡的镇痛活性却比Morphine高万倍激动剂与拮抗剂的作用第34页，课件共69页，创作于2023年2月是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒后的解救,解除呼吸抑制并使血压上升。第35页，课件共69页，创作于2023年2月二、合成镇痛药

分类

哌啶类哌替啶，芬太尼氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬吗啡烃类布托啡诺苯吗喃类喷他佐辛其他布桂嗪，曲马多第36页，课件共69页，创作于2023年2月开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃第37页，课件共69页，创作于2023年2月（一）哌啶类

盐酸哌替啶（杜冷丁）

PethidineHydrochloride第38页，课件共69页，创作于2023年2月1、结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride第39页，课件共69页，创作于2023年2月结构特点相当于MorphineA、D环类似物第40页，课件共69页，创作于2023年2月2、合成

第41页，课件共69页，创作于2023年2月水解性（酯）酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏3、理化性质第42页，课件共69页，创作于2023年2月4、代谢N去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大第43页，课件共69页，创作于2023年2月5、作用本品为阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/10成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短口服效果较Morphine好

具解痉作用第44页，课件共69页，创作于2023年2月6、同类药物氮原子上基团改变阿尼利定安那度尔芬太尼

酯基的改变

环上取代基的引入等第45页，课件共69页，创作于2023年2月（二）氨基酮类

盐酸美沙酮Methadonehydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮第46页，课件共69页，创作于2023年2月1、结构命名4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐第47页，课件共69页，创作于2023年2月结构特点开链化合物具与Morphine的哌啶环(D)相似构象羰基碳带部分正电荷与氮上独电子对有亲核性第48页，课件共69页，创作于2023年2月2、旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体（[]-145°）>右旋体用外消旋体第49页，课件共69页，创作于2023年2月3、作用为阿片受体激动剂镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用作用特点：毒性较大有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小

成瘾性较小临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）第50页，课件共69页，创作于2023年2月4、同类药物(开链)

盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺第51页，课件共69页，创作于2023年2月（三）吗啡烃类结构特点：保留吗啡的A,B,C,D环左啡诺布托啡诺左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡；布托啡诺(丁啡喃)

第二代混合型激动拮抗剂；

第52页，课件共69页，创作于2023年2月(四)苯吗喃类

喷他佐辛Pentazocine镇痛新第53页，课件共69页，创作于2023年2月母环3-苯并吖辛因第54页，课件共69页，创作于2023年2月1、结构特点保留吗啡结构中的A，B，D三环第55页，课件共69页，创作于2023年2月2、光学活性三个手性碳，具旋光性左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍环上6，11位甲基呈顺式构型用消旋体第56页，课件共69页，创作于2023年2月3、作用阿片受体部分激动剂大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛

镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍副作用小，成瘾性小第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药

第57页，课件共69页，创作于2023年2月4、结构改造变换氮原子上的取代基第58页，课件共69页，创作于2023年2月其它苯吗喃类药物非那罗辛氟镇痛新第59页，课件共69页，创作于2023年2月三、内源性镇痛性物质阿片受体的发现提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质第60页，课件共69页，创作于2023年2月脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）第61页，课件共69页，创作于2023年2月脑啡肽在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用第62页，课件共69页，创作于2023年2月内啡肽（En