新生儿围产期颅内出血的多中心临床研究

新生儿围产期颅内出血的多中心临床研究

随着医学研究和技术的发展，各种临床医疗技术的应用也得到了创新、改革和深化。在循证医学模式的推动下,临床诊疗技术的应用及其效果的确定已经不再单纯停留在对某一医疗中心、某几个、几十个甚至几百个病例应用疗效的评估结果之上,而是通过由多中心、随机和以盲法为基础的临床试验,或对许多单中心样本的技术和药物应用结果进行多项研究的合成性综合分析(metaanalysis,即“荟萃分析”),来确定该项技术或方法应用的疗效和价值;其中新生儿学科是这种多中心临床试验与荟萃分析最为活跃与结果最多的领域之一。本讲座试图综合这些结果,利用较新的多中心临床资料和国际循证医学资料库(Cochranedatabase)中的荟萃分析资料,以及目前对有关技术应用的一些基础研究结果,对当前新生儿疾病诊治中的技术热点加以探讨,以充实和更新广大读者在这些技术应用疗效上的理念。抗混血药毒性试验围产期颅内出血(ICH)一直是新生儿特别是早产儿的一种严重疾病,重者不仅可引起不同程度颅脑损害如脑积水、皮质软化、癫和智能障碍等,也是引起围产期新生儿死亡的重要疾病。几十年来围产学界一直致力于对ICH的防治,采取了种种预防和干预措施,但ICH发病率的下降至今仍不明显,其原因是目前的种种预防和干预措施的效果不很显著。几十年来,应用不同药物对早产儿ICH进行预防,似乎已成为一些国家和我国许多地区的一种通行实践。自80年代起首先在美国和欧洲一些国家,应用苯巴比妥对出生后早产儿进行ICH特别是脑室内出血(IVH)的预防。从80年代初、中期至90年代,不断有国内外文献关于降低ICH发病的疗效报告,这些报告绝大多数是由单个医疗中心所完成的。事实上早期的报告对疗效肯定的多,后期的报告对疗效肯定的少。在循证医学的模式发展以后,人们对应用苯巴比妥预防ICH疗效的多中心大样本和荟萃分析逐渐增多,因而对其疗效也有了更接近客观真实的评估。其中为国际围产学界所普遍接受的为新英格兰医学杂志(NewEnglandJournalofMedicine)1997年所发表的美国多中心临床试验结果,该试验共有10个围产中心参加,总共包含了4500多例产妇,其中600多例因24h内早产分娩而分别被随机应用苯巴比妥或安慰剂的临床试验,在分娩后应用双盲法对早产儿进行头颅B超检查,结果显示产前应用苯巴比妥并没有减少早产儿ICH的发生。该试验为一项循证医学模式的随机对照多中心试验,而且是一种标准的双盲和前瞻性研究,因为该试验为婴儿出生前24h内先获得试验药物因而祛除了出生前后可能的掺杂因素,因而结果较为可靠。同样,越来越多的荟萃分析也得出结论,对生后早产儿应用苯巴比妥预防ICH无明显疗效,也不值得继续推荐在临床上使用。应用苯巴比妥后可能导致出生时Apgar评分的下降,并且对直至2岁时的智能发育结果不利。那么究竟有没有什么方法可以预防早产儿的ICH呢?除了尽量减少对早产儿的各种操作(notouchmethod)和尽量保持液体容量平衡、维持稳定血压等做法之外,目前没有一种公认和普遍接受的做法。当然,也有许多新的临床试验正在进行中。目前有荟萃分析报告静脉应用消炎痛(indomethacin)可以降低IVH的程度,特别是减少4度IVH的发生(相对危险度RR=0.66,95%可信限CI=0.53~0.82),但不能完全降低ICH的发生率;另一项荟萃分析则显示,对即将早产的母亲应用VitK可部分减少各种程度IVH的发生(RR=0.82,95%CI=0.45~1.25),尽管这种显著性不很明显。对于IVH发生后的干预,重点是促进出血的吸收和防止脑室扩大甚至发生脑积水。因为脑室内直接穿刺直接放液易造成感染,因而这种做法已普遍终止。其中间方法是在硬脑膜下放置连通脑室的引流———储液囊,再对该囊进行穿刺。这一做法虽然减少了感染的发生,但因为未能最终减少脑室引流术而基本被临床所放弃。连续腰穿在90年代初、中期开始,国外有学者提出并应用于临床的IVH患儿,国内在少数单位也有小样本的应用,国内外均出现肯定及否定其疗效的单中心、小样本报告。近年的荟萃分析结果表明,连续腰穿不仅不能减少脑室扩大和脑积水的发生,而且增加了中枢感染的发生。目前对ICH、IVH发生后的干预还有不少研究在进行中,包括应用链激酶、纤维蛋白溶解物等方法,但尚未证明真正有效。比较有效的方法为应用纤维脑室镜早期探查出血灶并予以止血、祛除血块等。有作者报告早期应用外引流以减少脑室扩张的积极方法。但这些技术目前仍然停留在临床实验中,且侵袭性较强,技术操作比较复杂,不易推广。值得引起重视的是对早产儿应用多种凝血因子补充(新鲜血浆),不失为一种预防和减轻IVH简便实用的方法,或联合应用利尿剂防止脑室扩张和脑积水的发生。根据新生儿实际情况进行评估新生儿产时窒息在国内外均有一定的发病率,国内一般为4%~10%左右。由于产时窒息发生前后对重要脏器尤其是大脑和中枢神经系统造成可逆和不可逆性损害,这对婴儿生后的运动与智能影响较大,因而产时窒息的评估生命功能和重要脏器功能牵涉到复苏及预后两方面问题。自从1952年VirgiaiaApgar提出了新生儿出生时生命功能评分(即Apgar评分)以来,这一方法在世界各地被沿用至今。尽管Apgar评分不断受到许多学者对其不足的指出与批评,特别是这一方法并不能完全反映围产期缺氧的实质即胎儿在宫内的缺氧过程与程度,也不能准确预计围产期(生后)可能的死亡情况及婴儿今后神经系统的受损程度和可能的智障程度,但至今还未能有一个更好的方法来取代Apgar评分。事实上,有许多研究发现,Apgar评分对足月或近足月新生儿的预后还是有一定预见性的,如Casey等通过10年中对15万新生儿样本的研究发现,Apgar<3分的新生儿生后死亡的危险性最高,该研究甚至还发现Apgar评分预见死亡的准确性高于出生时的脐血pH值。不过,更多的研究揭示了Apgar评分所具有的缺点,如评分的主观性;和经验有关;早产儿特别是<34周胎龄早产儿由于其神经系统发育不成熟,所得评分往往较低;以及由于时间仓促而带来评分的粗糙等等。因此,更多的学者还在不断探索更好的、敏感性更高的生命功能与脏器受损的评分系统,至今为止的资料表明脐血pH<7.00和剩余碱缺失(BE=-20mEq/L)为多数研究所发现的可能导致围产期及今后神经发育预后不良的指标。为了更好地应用Apgar评分对新生儿进行评估,国际儿科急救学会曾在80年代末提出应用Apgar评分的规范,即以生后1min、和5min评分为主,至评分>7分可不再评分,如持续<7分则评至生后20min为止,20min以后应根据新生儿危重病评分方法进行评分,来评估各脏器的功能,而不应继续用简单的Apgar评分来评估。美国妇产科学会和儿科学会在1996年提出Apgar评分的应用和滥用问题,其主要背景除上述之外,还包括了由流行病学资料所显示的Apgar评分结果与神经系统损害结果的不一致性,如在5min评分低而10min内改善至>4分的婴儿中,至7岁时出现神经系统损害仅为1%左右;另一方面,事实上有神经系统损害的儿童中,75%在出生时Apgar评分是正常的。因此,该两个学会联合提出判断产时窒息预后不良或是否会导致神经系统的损害,应根据以下4点加以判断:(1)脐动脉血标本显示重症酸中毒(pH<7.00);(2)Apgar评分0~3分持续5min以上;(3)出现神经系统急性损害症状如惊厥、昏迷、肌张力减退等表现;(4)有多脏器(3个以上)功能损害的表现。总之,在目前没有更好的评估出生时生命和脏器功能的完善评分方法出现以前,应尽可能的规范实行Apgar评分,并且遵循上述4点综合评判方法来估计新生儿可能的预后,实施正确的复苏救治方法。肺表面活性物质亚型的检测呼吸窘迫综合征(respiratorydistresssyndrome,RDS)又名肺透明膜病(HMD),是早产儿最主要的发病和死亡因素,约占新生儿死亡率的20%。由于RDS的高发病率和高死亡率,在分娩前通过实验室手段评估胎儿的肺成熟度(fetallungmaturity,FLM),一方面可以指导临床医师尽可能推迟分娩时间或给予皮质醇促进胎儿肺发育,另一方面也可以根据情况终止妊娠。长期以来产前诊断预测新生儿肺成熟度的技术一直应用于临床,利用薄层层析的方法检测羊水中卵磷脂/鞘磷脂(L/S)和磷脂酰甘油为评估FLM的生化学指标,但层析的方法复杂且耗时较长。目前第二代的荧光旋光法已替代了层析方法检测羊水中表面活性物质的含量,其评价标准是:表面活性物质≥55mg/g时判断为成熟,40~54mg/g为介于成熟与不成熟之间,≤39mg/g为不成熟。评价FML另一指标为二棕榈酰磷酯酰胆碱(dipalmitoylphospatidylcholine,DPPC),它能确切地预见胎儿的肺成熟度和RDS发生的可能性,其敏感性达到100%,特异性达到96%。另外有文献报道,α_淀粉酶与葡萄糖的比值≥6时,对于产前预见胎儿的肺成熟具有较高的诊断价值(95.8%),但目前尚未在临床普及应用。近年来对RDS的研究已深入到研究肺表面活性物质的亚型中。亲水的表面活性蛋白A(surfactantproteinA,SP_A)和D(surfactantproteinD,SP_D)是水溶性的,属于C型凝集素总科的Collectin亚型。肺的Collectin、SP_A、SP_D通过基因图谱证实在10号染色体,人类SP_A和SP_D基因位于10q22-q23。肺的Collectin由II型肺泡上皮细胞和Clara细胞合成。尽管有一些证据表明肺和消化道的上皮细胞都能产生密切相关的表面活性物质,但SP_A和SP_D在肺的表达最为突出,认为肺内SP_A的大量限制性表达是特异的肺部疾病的标记,利用多克隆和单克隆抗体检测人类脱辅基蛋白SP_A的确切含量,结合磷脂的分析能更确切的预见胎儿的肺成熟度。检测SP_A和cDNAs和特异性的抗体是定性SP_A最有用和敏感的工具。通过检测气管内SP_A的含量能动态监测RDS患儿内源性表面活性物质的分泌。应用人类SP_A单克隆抗体(PC6和PE10)免疫组化方法对死于透明膜病患儿进行病理检测,结果发现这些在成人II型肺泡上皮细胞沉积的抗体颗粒,在RDS新生儿的II型肺泡上皮细胞中几乎没有沉积,但RDS恢复后,因其他因素死亡的新生儿II型肺泡上皮细胞中存在阳性沉积。已经证实20周内的胎儿Ⅱ型肺泡上皮细胞上没有SP_A单克隆抗体颗粒的沉积,而在31周的早产儿II型肺泡上皮细胞可以观察到散在的抗体沉积,随着孕周的增加抗体沉积也增加,说明随着胎儿的成熟,肺泡液中SP_A的浓度升高。因此,SP_A抗体沉积法是反映肺泡表面活性物质存在和数量的很好指标。有文献报道利用酶联免疫法检测血浆中的SP_A和人类SP_A单克隆抗体也是预见RDS发展的有利标记。表面活性物质(SP)替代疗法是目前临床上治疗新生儿RDS的有效方法,上世纪60年代初人们将(DPPC)应用于临床,尽管DPPC是肺表面活性物质的基本成份,这种脂质抽提物能够被迅速吸收,但不能产生维持表面张力的管状髓磷脂。合成并贮存于肺泡II型细胞的SP要到达肺泡气液交界处发挥其维持肺泡的形状和表面的稳定性生理作用,表面活性磷脂聚集形成管状的髓磷脂时需要SP_A、SP_B和钙的存在,SP_A、SP_B和SP_C能提高DPPC的气液交界面的吸收。目前应用的大多数表面活性物质替代物是从动物的肺组织分离的,分离和纯化过程中去除了亲水蛋白SP_A和SP_D,仅剩下脂质和极少量疏水蛋白。有证据表明SP_A的缺乏不能破坏外源性表面活性物质的物理效果,而SP_B的缺乏则严重破坏了表面活性物质的功能。因此DPPC是目前外源性表面活性物质的基本成份,但它不能单独作为表面活性物质的替代物。临床上人工合成的表面活性物质的效果低于动物体内提取的,不同动物提取的表面活性物质在临床中的疗效也有差异,如猪肺组织的表面活性物质提取物的活性高于牛肺部的。应用外源性表面活性物质的剂量通常在80~200mg/kg之间。surfactant_TA的剂量在120mg/kg比60mg/kg更有效;在治疗严重的新生儿RDS时,Curosurf的起始剂量200mg/kg比100mg/kg时作用更大,而预防RDS的适当剂量为100mg/kg,同时辅以含氧30%的通气。间断正压通气(intermittentpositivepressureventilation,IPPV)与表面活性物质并用是目前标准的治疗方法。IPPV主要存在插管后引起的气道和包括最终发展成慢性肺部疾病(chroniclungdisease,CLD)在内的肺损伤等问题,表面活性物质已经部分改善了这一问题。通过鼻导管或面罩持续的扩张压力的通气(continuousdistendingpressure),能有效的预防CLD等RDS并发症的发生。不同给药剂量时茶碱的泄漏是一级药代动力学(自然药动学)的1.呼吸暂停常发生于早产儿,与新生儿的发病和死亡率显著相关,传统的治疗方法包括氨茶碱、咖啡因和氧气联合应用等综合治疗。早产儿氨茶碱的药效学和药代动力学与较大儿童和成人有显著不同,首先在茶碱代谢中许多起主要作用的酶在早产儿的活力明显低下,再者由于肾性和非肾性(酶代谢途径)的茶碱排泄不成熟,早产儿在一段时间接受茶碱治疗后会出现咖啡因的蓄积。另外新生儿茶碱的治疗指标难以控制,通常应用氨茶碱以减少呼吸暂停发作频度,治疗严重相关疾病的剂量(5~12mg/L)仅略低于它产生毒性反应的剂量(13~15mg/L),所以新生儿和小婴儿易于发生用药过量。在成人和较大儿童,提高氨茶碱给药浓度会引起药物代谢主要途径(酶代谢途径)的饱和。茶碱在大多数治疗剂量或无毒性剂量的情况下,按一级药代动力学(first_order)排泄(主要特点是药物浓度按恒定的比值减少,例如:药物排泄率与药物留在体内的浓度成正比),相反当超剂量用药时,药物的排泄机制可能会由于主要代谢途径的饱和而导致浓度依赖性排泄,此时血浆药物浓度的明显下降是遵循米氏方程或零级动力学(zero_order)排泄(基本特征是血药浓度以恒量衰减,例如:药物的排泄量与血药浓度间无比例关系)。在成人和年长儿,浓度大于20mg/L时茶碱的排泄表现为一级动力学向零级动力学转换的模式,其中零级排泄动力学在年长儿的茶碱毒性浓度时有报道。而在新生儿或早产儿,当血浆药物浓度比推荐浓度高几倍时,药物清除仍表现为一级动力学,因此药物易于蓄积而致中毒。目前报道早产