糖尿病肾病的诊断与治疗(北京)

糖尿病肾病的诊断与防治解放军总医院内分泌科全军内分泌专科中心全军内分泌代谢病重点实验室陆菊明糖尿病肾病

毛细血管间肾小球硬化症Kimmelstiel-Wilson综合征（1936年首次报道8例）…andReduceLifeExpectancyduetoCardio-VascularEvents

ByaSimpleScreeningforMicroalbuminuriainPeoplewithType2diabetes2003:YearoftheKidneyfortheIDF糖尿病肾病包括:一.感染性病变1.肾盂肾炎2.肾乳头坏死二、血管性病变1.大血管病变（1）肾动脉硬化（2）肾小动脉硬化2.微血管病变（肾小球硬化）

（1）结节性硬化（2）渗出性硬化（3）弥漫性硬化糖尿病肾病患病率和发病率T1DMT2DM微量白蛋白尿患病率蛋白尿发病率蛋白尿患病率累计蛋白尿发病率诊断后病程（年）351015

202510-25%0.5-3%/年15-20%-3.0%5.2%8.6%28.0%46.0%15-25%1-2%/年10-25%3.0%-6.0%10.0%28.0%56.0%糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（%）Type2Type1RitzE,etal.NEJM1999,341:1127糖尿病病程与蛋白尿患病率Type2Type1蛋白尿病程（年）肾衰患病率（%）RitzE,etal.NEJM1999,341:1127蛋白尿病程与肾衰患病率亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率印度 36.3%日本 26.2%南亚 40%(男) 33%(女)中国 42.9%(MAPS)欧洲 33%(男) 19%(女)中国2型糖尿病高血压患者中微量白蛋白尿的患病率MicroAlbuminuriaPrevalenceStudy(MAPS)inHypertensiveTyp2DiabeticPatientsinChina---APrevalenceStudyMAPS研究目的：了解亚洲2型糖尿病高血压患者白蛋白尿和微量白蛋白尿的患病率评估临床血压控制水平记录相关的心血管危险因素,糖尿病控制情况和并发症Finalresultson6801patients各国入选情况白蛋白尿和微量白蛋白尿检测情况-白蛋白2046*(83.01%)-微量白蛋白989(40.11%)†+微量白蛋白1057(42.9%)†AnalysedPopulation:n=2466+白蛋白419(17%)†Fromabaselineof2466patientsthatwerescreenedwithNephur-7&Micral-test*n=1missingdata(0.05%)白蛋白尿和微量白蛋白尿检测结果中国2466例最终分析结果提示患病率情况:17.0%白蛋白尿(16.2-17.7;95%CI)42.9%微量白蛋白尿(41.9-43.9;95%CI)德安DEMAND全球性2型糖尿病患者微量白蛋白尿筛查项目PrevalenceofAlbuminuria(Chinan=5143)2型糖尿病中，尿白蛋白量为死亡的危险因子SchmitzA,VaethM.DiabMed1988;5:126-134.0.00.51.0510诊断后年数存活率尿白蛋白浓度(g/mL)1516-4041-2008/6/202317糖尿病肾病的严重性1.糖尿病肾病患病率高在美国和欧洲,糖尿病是ESRD最常见的单一原因DM的患病率（尤其T2DM）不断增加DM患者的寿命更长DM伴ESRD者更多地接受正式的ESRD治疗美国糖尿病肾病发病率在过去10年增加了150%,新ESRD病人中糖尿病肾病占40%2.糖尿病肾病治疗费用高1997年糖尿病肾病伴ESRD的费用超过156亿美元,糖尿病肾病透析费用约为51000美元，比非DM高12000美元。慢性肾衰的主要病因70年代：

1.慢性肾炎 2.慢性间质性肾炎

3.糖尿病肾病 4.其它90年代：

1.糖尿病肾病(USA40%) 2.高血压肾病(USA33%)

3.慢性肾炎(USA约10%) 4.慢性间质性肾炎

5.缺血性肾病 6.其它：如囊性肾病糖尿病肾病的危险因素1.遗传血管紧张素II1型受体的染色体区血管紧张素原基因ACEI基因钠/锂交换活性钠/质子交换2.血糖控制不良3.血压控制不良4.吸咽（T1DM,T2DM)

（对血管内皮细胞有损伤作用）

病理生理改变

早期：1.肾脏体积增大约30%2.肾小球滤过率增高20%-40%3.肾血浆流量和滤过分数也大多增高4.控制不良时尿白蛋白排出增多患病2-5年后肾小球毛细血管基底膜增厚系膜区大量基底膜基质增加

晚期：

1.结节性肾小球硬化

（Kimmelstiel-Wilson)结节呈圆形，椭圆形或锥形，直径为20-200毫微米，内含透明物质，PAS染色阳性，可累及数个肾小球。2.渗出性肾小球硬化

（包囊内小滴）由球蛋白，粘多糖和白蛋白等特质积蓄在肾小球毛细血管外周，形成新月体，同时也可积蓄在球囊内，使囊腔呈纺锤形，毛细管襻陷闭。3.弥漫性肾小球硬化一般较轻，但病变范围广泛，使血管系膜以至整个肾小球基底膜增厚，电镜检查可发现血管系膜中有基膜样物质可以与结节性硬化同时存在。临床表现GFR增高确诊时已存在，并一直持续到出现蛋白尿,GFR增高是肾小球滤过过度，可能加速糖尿病肾病的发生和发展机制：血糖升高，酮体增多；CH，胰高糖素，前列腺素水平增高；饮食中蛋白质过高2.蛋白尿为糖尿病肾病最重要的表现早期为微量白蛋白尿（microalbuminuria),尿白蛋白排出量在20-200ug/分钟（30-300mg/24h）临床糖尿病肾病尿白蛋白排出量>200ug/分钟（>300mg/24h）787例正常的UAE结果中度数为5.20ug/min范围1.13-87.1ug/min<10ug/min65910-147015-192420-20034(4.32%)90%可信限上限：13.2ug/min92.6%微量白蛋白尿预测肾病尿白蛋白排出量n发生肾病率1234<30ug/分30-140ug/分<28ug/分>28ug/分<70ug/分>70ug/分<15ug/分>15ug/分5581586472914272537012微量白蛋白尿可作为糖尿病肾病的危险预测因子高蛋白摄入肾小球滤过率增加肾血浆流量增加肾脏体积重量增加蛋白尿肾单位丢失高蛋白直接导致肾脏损伤GFR-loss[ml/min/yearper1,73m²]Peterson,AnnInternMed(1995)123:754-10-8-6-4-20蛋白尿<1g1-3g>3g蛋白尿升高－－肾功能恶化微量白蛋白尿是心血管死亡事件的强有力的预测因子心血管死亡事件的5年风险预测:吸烟 2.82型糖尿病 3.7冠心病 3.6微量白蛋白尿 3.33.肾病综合征约占10%，尿蛋白>3g/24h，血清蛋白降低，浮肿，预后差，二年生存率50%左右。4.高血压是晚期表现，但在早期就出现升高趋势，高血压可加速肾病的发展。5.肾功能衰竭

出现蛋白尿后GFR呈进行性下降，每月下降1ml/分钟。年轻患者多死于尿毒症，老年患者多死于冠心病。

一旦出现临床蛋白尿，绝大多数患者的肾功能逐渐减退，最终出现肾功能不全。而在肾衰进展过程中，尿蛋白排泄量并不减少，与肾病综合征同时存在，患者常合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难。EDIC结论：青少年早期强化治疗期间得到的益处，可以持续到研究结束后至少4年，

早期良好血糖控制有后续作用。UKPDS控制血糖研究:强化控制血糖组：FBS110mg/dl常规组：饮食控制，如果有症状或FBS>270mg/dL，加降糖药物

结果强化组常规组

HbA1c7.0%7.9%FBS7.39.0mmol/LUKPDSUKPDS结果:控制血糖强化治疗组总的糖尿病相关终点心肌梗塞微血管病变终点白内障摘除视网膜病变进展微量白蛋白尿↓12%↓16%↓25%↓24%↓21%↓33%UKPDSUKPDS强化组与常规组比较微血管病变激光治疗微量白蛋白尿血清肌酐增加1倍↓25%↓29%↓24%（at9year）↓33%(at12year)↓30%(at15year)↓60%(at9year)↓74%(at12year)UKPDS以上资料清楚地表明：良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展糖尿病治疗需要强化控制血糖UKPDS三项研究强化组血糖，HbA1c结果 HbA1cFBSMBSDCCT 7.2

7.08.6UKPDS7.0 7.3Kumamoto 7.1 7.08.7成人糖尿病控制血糖的标准血糖（mmol/L）HbA1c(%)餐前餐后血糖峰值睡前DCCT（1993）ADA（2003）3.9-6.75.0-7.2<10.0<10.03.9-6.7正常<7(正常4-6%)ADA.DiabetesCare,2003,26(Suppl1):S33良好中等差血糖（mmol/L）空腹非空腹HbA1c(%)4.4-6.14.4-8.0<6.5<7.0<106.5-7.5>7.0>10>7.52型糖尿病的血糖控制标准(亚太地区2002)1.血浆葡萄糖2．根据各国各地区人群的正常范围来定3．老年糖尿病病人应控制在：空腹血糖＜7.8，餐后血糖＜11.1mmol/L4．妊娠糖尿病餐后2小时血糖应控制在6.7mmol／L以下Type2

Diabetes

PracticalTargetsandTreatment------Asian-PacificType2DiabetesPolicyGroupFourthedition(2005,10Bangkok)Table2：RecommendedtargetsforglycemiccontrolHbA1c(%)FPG/pre-prandialPG2-hourpost-prandialPGTargetformostpatients≤6.5*4.4-6.1mmol/L(80-110mg/dl)4.4-8.0mmol/L(80-145mg/dl)*ValueappliestoaDCCT-alignedassayTreatmentgoalsandstrategiesmustbetailoredtothepatient,withconsiderationgiventoindividualriskfactorsTable6：targetsforcontrolandthresholdsforinterventionparametertargetHbA1c6.5%*BP130/80mmHgTotalcholesterol4.5mmol/L(174mg/dl)LDL-cholesterol2.5mmol/L(97mg/dl)HDL-cholesterol1.0mmol/L(39mg/dl)triglycerides1.5mmol/L(133mg/dl)Urinaryalbumin:creatinine2.5mg/mmol(22mg/g)-men3.5mg/mmol(31mg/g)-womenExercise150min/week*valueappliestoaDCCT-alignedassay糖尿病肾病的降血压治疗

糖尿病伴高血压的治疗：SBPDBP目标先作行为治疗（至多3个月）行为治疗+药物<130130-139≥140<8080-89≥90行为治疗包括：运动、降低体重，戒烟，低盐饮食，适量饮酒T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究

10年累积死亡率有效降血压治疗18%（n=45）既往文献报告50-77%（n=472）

Parving,etal一项典型的前瞻性研究9例有白蛋白尿T1DM病人降压治疗前：MAP↑,UAE↑,GFR↓(0.94ml/分/月)降压药物（倍他乐克，肼苯哒嗪，速尿或噻嗪类）治疗前治疗后血压UAE（ug/分）GFR下降速度（ml/分/月）143/9610380.94129/845040.29(0-3年)0.10(3-6年)（某些病人改用卡托普利）parving1148人随机分组严格控制（<150/85）一般控制（<180<105）(758)(390)Captopril(400)Atenolol(358)25-50mg2/日50-100mg/日每3-4个月随诊一次如控制达不到标准酌情加用：

速尿20-40mg2/日

缓释心痛定10-40mg2/日

甲基多巴250-500mg2/日

哌唑嗪1-5mg3/日UKPDSUKPDS:控制血压的结果所有微血管病变↓37%(p=0.0092)

视网膜病变进展（2级以上）↓34%（p=0.004)视力恶化↓47%（p=0.004)微量白蛋白尿（≥50mg/L）↓29%（p=0.009)临床肾病（≥300mg/L）↓39%（p=0.006)

严格控制血压组144/82(多下降10/5)

一般控制血压154/87严格控制血压对微血管病变的益处UKPDS延缓T2DM肾病进展的建议干预目标血压RAS抑制纠正血脂异常血糖控制1.<130/80（2.<125/75）尿蛋白排出率<0.3g/24hLDL-ch<100mg/dl(2.6mmol/L)HbA1c<7%其他措施：戒烟，降体重，运动，降低蛋白和盐的摄入量，适量饮酒NEJM2002；346：1145血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II非ACE途径AT1受体AT2受体肾素ACE缓激肽无活性片断醛固酮MR肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）非肾素途径AT1

受体AT2

受体

血管收缩醛固酮水钠潴留刺激生长

对抗凋亡

促进纤维化

促进血栓形成

促氧化作用 AT1和AT2受体不同的介导作用血管舒张

促氧化作用

抑制生长

促进凋亡?纤维化?血栓形成?氧化还原作用RAAS阻断血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II非肾素途径AT1受体AT2受体肾素ACE缓激肽无活性片断x①x②x③醛固酮MRxACEI非ACE途径血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）ACEI治疗糖尿病肾病

阻断AT-I转化为AT-II解除AT-II的后效应：Ald↓，钠潴留↓，儿茶酚胺↓，血管舒张缓激肽降解被阻断：血管内皮舒张因子NO和舒血管性前列腺素的合成增加

降压机制：

ACEI在糖尿病患者使用的优点减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢阻止肾内AT-II生成，扩张出球小动脉，降低肾小球内动脉压，改善肾血流动力学ACEI抑制AT-II，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如

TGF-β，PDGF（与肾病有关）抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失，减低膜通透性，减少UAE不影响性功能和自主神经功能ACEIACEI:SerumCr<3mg/dl,血钾<６mmol/L治疗中：Ｃr上升<30%,30%-50%Cr不上升表示效果不好血钾＞６mmol/L，Ｃr上升>50%主要指标：尿总蛋白，尿白蛋白下降血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）主要拮抗AT-II的AT1受体AT1的主要病理生理作用：交感神经兴奋，血管收缩促进Ald分泌，钠潴留ACEI和ARB联合治疗非DM肾脏病变ACEI与ARB联用的临床试验病人设计治疗时间结果非DMCRD（n=11）IgA肾病（n=8）CRD（n=60）CRD（n=108）观察观察随机交叉随机交叉缬沙坦缬沙坦+苯那普利ACEI×12W联用×4W氯沙坦50mg×12W联用×4WACEI或ARB剂量加倍×4WACEI3月,联用3月5周（联用4周）MAP↓6mmHg尿蛋白↓30%各组血压相似ACEI尿蛋白↓39%ARB尿蛋白↓27%联用尿蛋白↓73%剂量加倍，无进一步益处联用BP↓6/3mmHg联用尿蛋白↓更多联用血压下降更多联用尿蛋白下降更多AECI和ARB联合治疗糖尿病肾病的临床试验病人设计治疗时间结果T2DM(n=199)MAU+HTT1DM已用ACEI(n=21)T1DM已用ACEI(n=18)CRD伴蛋白尿(n=16,12DM)前瞻随机，单用或联合坎地沙坦16mg/d赖诺普利20g/d随机交叉加依贝沙坦300mg/日随机交叉加坎地沙坦8mg/d随机交叉赖诺普利40mg/d土氯沙坦50mg/d12周单用12周单用或联用2月2月3月（赖诺普利）1月联用/安慰剂BP↓，尿白蛋白↓联用组更明显BP↓8/5mmHg尿白蛋白↓37%SBP↓10mmHg尿白蛋白↓25%BP与尿蛋白与联用组无差别但联用组尿TGF-β1↓1.BMJ2000;321:14402.AmSocNephrol2001;12:148A3.DiabetesCare2002;25:954.KidneyInt2001;59:2282.5.AmJKidneyDis2002:39:486一项ACEI和ARB联合治疗设计：双盲、随机研究对象：18例T2DM有高血压、伴肾病，均用ACEI分组：原用降压药+安慰剂原用降压药+坎地沙坦(8mg/日）随访：2个月结果：加坎地沙坦后UAE↓25%(1764→1334mg/日）（P=0.036）收缩压↓10mmHg（148→138）（P=0.045）结论：RAS的双重阻断能降低T2DM伴肾病患者的UAE和血压Rossingetal.DiabetesCare2002;25:95多种药物联用（综合强化治疗）一组病人联用ACEI、ARB、利尿剂，非二氢吡啶类钙拮抗剂和他汀类，结合血糖强化治疗。结果病情缓解：尿蛋白减少、GFR↓速度<1ml/分/1.73m2/年

RuggenentiP,etal.Lancet,2001,357:1601降压治疗原则

首选ACEI和／或ARB配合小剂量利尿剂治疗，即肌酐清除率＞25ml/min(血肌酐<3mg/dl)时可用噻嗪类利尿剂，＜25ml/min(血肌酐>3mg/dl)时需用袢利尿剂，轻度排钠利尿可提高ACEI及ARB的降压疗效，但必须注意勿导致脱水。ACEI和／或ARB可用到最大推荐剂量。若此基础治疗不能使血压达标，则应再配伍下列降压药物：钙通道阻滞剂（CCB），包括双氢吡啶类或非双氢吡啶类CCB；如仍效差，心率快者加β受体阻断剂或α及β受体阻断剂，心率慢者改非双氢吡啶类CCB为双氢吡啶类CCB；如降压还不满意，最后加α受体阻断剂Steno-2研究试验设计开放性对照平行试验，有160例有微量白蛋白尿的2型白人糖尿病患者参与患者随机分组，接受全科医师的常规治疗或Steno糖尿病中心的强化治疗常规治疗组强化治疗组终点事件检查微血管病变大血管病变4年8年8080160强化治疗组的干预措施饮食干预：脂肪摄入量小于总热量的30％；饱和脂肪酸小于总热量的10％运动干预：30分钟轻中度运动，每周5次鼓励患者及家属戒烟所有患者使用相当于50mgbid开博通剂量的ACEI或相当于50mgbid络沙坦剂量的ARB所有患者使用阿司匹林（除非有禁忌证）当HbA1c>6.5%,使用口服药当口服药使用至极量而HbA1c>7.0%，开始使用胰岛素第8年生化危险因素糖化血红蛋白

(分别为9.0和7.9%)收缩压

(分别为146和

131mmHg)舒张压

(分别为78和

73mmHg)总胆固醇

(分别为5.6和

4.1mmol/l)LDL-Ch(分别为3.3和

2.1mmol/l)甘油三酯(分别为3.0和

1.7mmol/l)尿白蛋白(分别为126和

26mg/24h)STENO-2*Compositeendpoint=CVdeathandamputation

(witheithertherapy),andrelativeriskfororgandamage

(withintensivetherapy)Primarycompositeendpoint*(%)Follow-up(months)6050403020100P=0.00701224364860728496ConventionaltreatmentIntensivetreatmentGaedePetal.NEnglJMed2003;348:383–93.808072787074716663615919134144505963 Intensive ConventionalNumberatriskP=0.007微血管并发症肾病视网膜病变自主神经病变周围神经病变比数比0.390.420.371.09强化治疗较好常规治疗较好8年累计发病率蛋白摄入限制

T1DM临床肾病随机研究显示，限制蛋白质(0.6-0.8g/kg/天)和磷（500-1000mg/天）摄入能延缓GFR下降速率、降低血压、稳定肾功能。目前无T2DM限制蛋白摄入的研究

ZellerK,etal.NEJM,1991,324:78饮食治疗对DMNP的影响（1）

35例DMNP的基线值低蛋白组（n=20）*对照组（n=15）年龄（岁）病程（年）GFR（ml/秒/1.73M2）24h尿蛋白（mg）33±221.0±1.70.772±0.0803144±41735±222.4±1.70.813±0.1184266±715*低蛋白组：蛋白摄入量0.6g/kg/d,磷500-1000mg/d，钠2g/d对照组：蛋白摄入量>1g/kg/d，磷1000mg/d

Zellerk,etal.NEJM1991,324:7835例DMNP饮食治疗后的结果（X±SE）低蛋白组（n=20）对照组（n=15）P平均随访时间（月）Ccr改变（ml/秒/月)GFR改变（ml/秒/月）尿蛋白排出率3月时