2011降胆固醇药物的研究进展

降胆醇药物的研究进展姓名：班级：08药学学号：【摘要】降血脂的药物按照作用机制不同可分为四种药物，其中他汀类药物是非常有效的降血脂药物。本文通过对近期国内外文献进行综述、评价，来了解降血脂药物的应用现状。临床上广泛应用的是化学类药物。目前已有越来越多的新方法、新技术运用于寻找新的剂型，包括从天然药物中寻找新型的降脂药物。新型降血脂药物的研究与开发具有广阔的前景。【关键词】降血脂；作用机制；他汀类；前景高脂血症是发生冠心病、高血压和脑血管疾病的主要因素。随着人口老龄化逐上升和人们饮食中脂肪摄入的增多与运动量的减少高脂血症及其并发症的发病率越来越高呈现出低龄化的趋势。随着高血脂与心血管疾病关系的研究，人们以经认识到降低血脂对于减少心血管疾病的风险具有重要意义。因此，研究降血脂药物越来越受到人们的重视。现主要就研究概况进行综述。1•降血脂药物的药理研究高脂血症主要是血清总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)水平过高和(或)血清高密度脂蛋白一胆固醇(HDI.-C)水平过低引起的。按照作用机制不同可分为以下几个方面：1.1抑制肝细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少的药物此类药物主要是3-羟-3-甲戊二酸A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂HMGCoA还原酶抑制剂。该类药物主要通过抑制HMG-CoA还原酶的活性，有效地减少体内胆固醇的合成使血浆和组织细胞内的胆固醇浓度降低。该类药物以他汀类为主［1］，天然药物有天然他汀类，代表药物为洛伐他汀。1.2影响胆固醇吸收和转化的药物该类药能减少胆固醇的吸收，主要通过以下两个方面［2］:—是通过刺激胃肠道的蠕动，促进肠内胆固醇等脂质的排泄，以减少其吸收。这类药物主要有天然药物蔥醌类，多糖类。二是通过在肠道与胆酸结合形成稳定的络合物，阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，足进胆酸或胆固醇随粪便排出。这类药物的常用药物有考来烯胺和考来替泊1.3调节脂质代谢，促进体内脂质的运转和排泄的药物该类药物的作用机制有：①增加高密度脂蛋白(HDL)合成；②减少中性脂质在极低密度脂蛋(VLDL)和HDL之间的交换；③促进极低密度脂蛋白(LDL)的分解。1.4降甘油三酯(TG)的药物该类药物主要有化学药物烟酸类、贝特类、多不饱和脂肪酸类及天然药物黄酮类、多酚类。2•现有药物进展2.1多烯不饱和脂肪酸(PUFA):PUFA的降脂原理主要是PUFA能与总胆固醇结合为酯，进而促进其降解为胆汁酸而随胆汁排泄，使血浆中总胆固醇浓度下降，另尚有一定降低TG的作用。增加PUFA的摄入量，有利于防止动脉硬化及其相关疾病。PUFA分为两大类：一类以亚油酸为主，称为N-6脂肪酸族，降脂用较弱，常配成复方制剂应用，适用于轻度高脂血症。其复方制剂有益寿宁、脉通、月见草油丸、必需磷脂(金伴)、多烯康丸等。另一类是以亚麻油酸为主的鱼油类制剂，称为N-3脂肪酸族，降脂作用较N-6脂肪酸族明显，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸均属此类。Omacor(Ma】【EPA)由Proneva公司研制，于1996年在挪威上市，其主要成分为二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，是一种全效的治疗药物。目前这类制剂较亚油酸类更受重视，其中深海鱼油为天然制剂，对高脂血症有效，不良反应少，但使用大剂量时可出现消化道反[3]2.2他汀类：他汀类药物是20世纪80年代后期开发的HMG—CoA抑制剂，这类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展。主要通过以下途径降低血脂：(1)抑制血清总胆固醇(TC)合成酶系中的限速酶HMG.CoA原酶，使TC合成减少。(2)增加肝脏LDL受体活性，使LDL、中间密度脂蛋白(IDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)清除增加。(3)增加HDL含量，有利于TC转运和清除。已投放临床的药物有：辛伐他汀(Simvastatin、Zocor、舒降之)；普伐他汀(Pravasta.tin、Pravachol、普拉固)；氟伐他汀(Fluvastatin、Lescol、来适可);阿伐他汀(Atovastatin、Lipitor、立普妥)；洛伐他汀(Lovastatin、mevinolin、美降脂)；美伐他汀(Me—vostatin、mevacor);西立伐他汀(Cerivastatin、Lipobay、拜斯亭)；罗苏伐他汀(Rosuvastatin)2.3贝特类：在20世纪60年代被发现有调脂作用，经过近半个世纪的临床应用，被证明是一类耐受性良好、具有强效调脂作用，可显著降低TG、升高HDL.C的药物。目前已广泛应用于临床。主要通过以下途径降低血脂：（1）抑制乙酰辅酶A还原酶，使TG合成减少。（2）使血游离脂肪酸含量减少，TG合成原料减少（3）抑制HMG-CoA还原酶，使TC合成减少。（4）增加肝脏LDL受体，使LDL清除增加。（5）增加肝脏Lp⑻酯酶活使TG清除增加。（6）增加血清HDL含量，有利于脂质运转和清除。⑺降低血糖，使脂质合成原乙酰辅酶A和游离脂肪酸趋向于葡萄糖合成代谢，使脂质代谢合成减少。氯贝丁酯（Clofibrate，安妥明）最早一种贝特类药，因其胃肠刺激大、复发快和胆石症发病率高，现临床基本淘汰。为增强疗效、减少不良反应，通过组成复方制剂及改变结构，开发了不少同类产品。组成复方制剂的有：复方氯贝丁酸钙（由氯贝丁酯钙、龙、烟酸、肝乐、维生素B6组成）、脉康片（由氯贝丁酯钙、芹菜籽组成）、脉舒片（由氯贝丁酯丙二酯、烟肌醇酯、银杏黄酮、维生素C及B6组成）、心脉康片（由氯贝丁酯丙二酯、灵芝、山楂、三七、潘生丁组成）据报道其保持了氯贝丁酯降TG的作用。2.4普罗布考:普罗布考（probuc01）:强亲脂性抗氧化剂，能够有效的防止LDL的氧化，减轻氧化LDL动脉粥样硬化的影响。可降低TC和LDL，同时降低HDL和apo-A1水平，对TG、VLDL无明显影响。已经证明抗氧化剂普罗布考在人跟动物体内都有减慢动脉粥样硬化发展的作用。虽然1995年Aventis公司从市场上撤了普罗布考，但由于具有稳定血脂异常病灶和抗动脉异常作用，医学界仍将其用于血脂异常的治疗"[4，5]。2.5烟酸类：烟酸是维生素6族的组分之一，其降脂作用与维生素作用无关。烟酸类降脂药是一类广谱调血脂药，作用机制为降低VLDL的产生，从而降低肝脏TG的合成。此外，烟酸也是唯—报道有降低脂蛋白水平的降脂药。因为烟酸不良反应较多，因而临床多用其酯类，如烟酸铝，阿西莫司等，此类药物不良反应较多，主要是面红。2.6降血脂药的联合用药：对于绝大多数高LDL的患者而言，他汀类是一线降低LDL的药物，然而，对于混合型高脂血症或对他汀类药物治疗无效的高LDL的患者，临床推荐合用降血脂药物。如上所述，他汀类和贝特类合用可能增加肌病和横纹肌溶解的概率，因此，烟酸与他汀类药物合用可能是更好的选择。2001年底FDA审批通过了Kos公司的缓释烟酸4罗伐他汀复方制Nicostatian这也从侧面证明了这两类药物合用是较为安全的。3.新型未上市降脂药物研究概况除了上述常用降血脂药物类别，近几年又发现许多面向新靶点⑹，目前研究较多的有：3.1胆汁酸螯合剂此类药物是一种有亲水活性，但不溶于水的聚合物，正常消化过程中，胆汁酸被分泌入肠道，再经肠道重吸收，而后经肝的循环重新进入肝脏。此类药物主要通过与胆汁酸结合，阻断胆汁酸的鼋吸收，而促使胆里的胆固醇转化为胆汁酸，再在肠道经过和该类药物结合而排出体外。目前处于研发中的有Sanofi-Aventis公司的BARI.1453、Shion06公司的BIARS—8921及由ForbsMeditech公司研制的FM—VP4都正在进行口期临床试验。3.2角鲨烯合成酶抑制剂角鲨是甲羟戊酸的代谢物，参与胆固醇的后期合成。这类药物通过抑制此酶而抑制胆固醇的合成。目前处于研发阶段的药物有Takeda公司的TAK-475处于皿期临床试验阶段，和Eisai公司的ER—119884处于临床前评价阶段。3.3脂蛋白脂酶激活剂脂蛋白脂酶(LPL)存在于肌肉和脂肪组织毛细管内皮表面，是催化乳糜微粒和LDL中TG水解为游离脂肪酸的限速酶。LPL的激活可增加血清HDL—C和降低TG。这类药物与氯贝特类的作用机制相似，但疗效优势并不明显。所以，目前开发的此类药物并不多。其中」brolipim(NO.1886)是由OtsukaTAPpharmaceuticals公司研发的LPL激活剂类药物，目前在美国进行口期临床试验[7]。中国调血脂市场上品种繁多，按化学结构特点及调脂作用机制分类，2005年样本医院用药中，他汀类的销量占据了调脂类药总量的37.12%，苯氧芳酸类(贝特类)占11.28%，烟酸酯类占8.24%，植物提取物类占28.04%，多烯脂肪酸类及不饱和脂肪酸类占13.94%，其他类药品所占比重较小。而用药金额最大的仍属于他汀类药物，这些药物分别以不同的调血脂机制，推动了调血脂药物市场的快速进展。2005年重点城市样本医院调血脂用药金额已近3亿元，其主导品种辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀占据了调血脂要市场69.79%的市场份额。3.4其他脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂;微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂；过氧化物酶增殖体受体激动剂；脂蛋白阻滞剂；可逆性脂肪转移途径激动剂；肝X受体激动剂等药物。4•降血脂类药物市场4.1目前，全球开发的他汀类药物已有12个品种。在中国市场上市的有8个品种，分别是阿托伐他汀钙、辛伐他汀、普伐他汀钠、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀。目前，活跃在重点城市样本医院的调脂治疗药已达20多个，2005年重点城市样本医院调血脂用药金额同比增长了28.64%，比心血管系统用药增长率21.52%高出7个百分点，按2005年全国重点城市样本医院调血脂用药总额推算，全国调血脂药物市场在20多亿元左右。4.2中国调血脂市场上品种繁多按化学结构特点及调脂作用机制分类，2005年样本医院用药中，他汀类的销量占据了调脂类药总量的37.12%，苯氧芳酸类（贝特类）占11.28%，烟酸酯类占8.24%，植物提取物类占28.04%，多烯脂肪酸类及不饱和脂肪酸类占13.94%，其他类药品所占比重较小。而用药金额最大的仍属于他汀类药物，这些药物分别以不同的调血脂机制，推动了调血脂药物市场的快速进展。2005年重点城市样本医院调血脂用药金额已近3亿元，其主导品种辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀占据了调血脂要市场69.79%的市场份额。5•结束语近20年来，降血脂药物无论是在疗效还是在降低副作用方面都有长足的进步，其中，他汀类药物凭借其突出的降血脂作用，可靠的心血管危险防治效果和良好的安全性，被广泛应用于血脂异常及其他各类心血管高危人群。他汀类是从多靶点多角度研究降血脂药物的一个重大进展，代表了一个很有价值的研究方向，为开拓更好的降血脂药起到了很好的指导作用和示范意义。。另外，将现有的高效降血脂类药物采用新型制剂技术进行改造具有周期短，风险小，疗效佳及利润回报率高等特点，值得密切关注。总之，随着新的降血脂药的开发并应用于临床，将对高血脂症患者的预防和治疗产生重大影响。那些患有高脂血症及相关疾病的人们的生活质量，生命质量将大大提高。【参考文献】1•期刊论文任世存•杨如意芪蛭胶囊对高脂血症大鼠的抗氧化作用-陕西中医2007,28(10)2•学位论文邵利娟普罗布考对氧化诱导的血管平滑肌细胞增殖和凋亡的研究20093•赵文新，孟卫平.心脑血管疾病的一级康复预防:调脂药物的应用与进展[J].中国临床康复,2005，35(9):134—137.4.SawayamaY,shimizllC。MaedaNtetal.EffectsofprobuenlandpmvmtafinOncolmoncarotidatheresderesisinpatientswithasymptematiehypereholestewlemiaFukuokaAtheroscler06isTrial(FAST)[J].JAmCoilCardiol,2002.39(4):610-616.5.TardifJC°Gr§goireJ,Lesp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