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文档简介

目录核心点 1摘要 1多肽用景富降、减适症为一快速长动力 1多肽用景富,GLP-1药将动场增长 1降糖肥市驱,肽类物入速长期 4全球肽能足国CDMO较机会 8多个GLP-1新品将市,CDMO求盛 8多肽物模产垒高,常研早选与CDMO/CRO企合。 9中国CDMO承接球转移国缩试迎展机遇 10多肽成剂酰键成的键料 合成剂酰键成发挥关要用 合成剂前要用多肽产艺 14多肽成剂为物产工核试,户性强 15多肽物动成剂业持扩容 16昊帆物全多合试剂头业 17国内先多合试生产商 17主要品服:肽成试、子块蛋试剂领布局 19以多合试为,绩持增长 20领先势自产,品齐,户源富 24风险析 25图表目录图1:多药关里碑 2图2:全球GLP-1物规模单:亿元) 3图3:中国GLP-1物规模单:元) 4图4:GLP-1R理能 5图5:全糖病物场 5图6:美及分洲患者糖物额 5图7:全多API市规模外情况 8图8:全多肽CDMO市规模增(位十美元) 9图9:中多肽CDMO市规模增(位十人民) 9图10:CDMO服优势 9图11:通形活中体合酰键 11图12:酰键成程的消机制 13图13:多药生方式 14图14:球成剂场模(位亿民) 16图15:中多合试市场模单:人币) 17图16:公股结构 18图17:ADC药结构 20图18:2020-2023Q1公业收(元) 20图19:2020-2023Q1公非归净润亿) 20图20:公主业收季度万) 21图21:公主业拆(万) 21图22:境外入总万元) 22图23:毛率比 23图24:公司2020-2022发费(元) 23图25:公司2020-2022项费率化况 23图26:直模收构(万) 24表1:多药与药白药较 1表2:国已市糖用GLP-15表3:适症为II糖病的GLP-1药国管情况 6表4:减领中管局情况 6表5:GLP-1药在国重及胖应空测算 7表6:部多药专期概况 10表7:国外CDMO司华扩情况 10表8:传方制酰键 12表9:传方和肽试剂比较 12表10:缩试不分产品 13表11:不类缩试价格 13表12:三试在应的应及术点 14表13:不多生方的对比 14表14:多合试选要点 15表15:核工技变条件要求 15表16:公核高团介绍 18表17:缩试、护剂和性旋制剂作用技要差异 19表18:不类多合试剂的术备竞力 19表19:多合试细品种入占(元,%) 22表20:昊产建规划 24表21:20-22公前直销户售况 25多肽应用场景丰富:降糖、减重适应症成为新一轮快速增长驱动力多肽应用场景丰富,GLP-1类药物将带动市场快速增长多肽类药物的应用场景十分广泛。多肽是由2-100个氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物,比蛋白质分子量要小很多,可以直接被人体吸收利用。对于生物活性肽的科学研究已经被广泛应用于医学、化学、生物学、营养学、食品工业等人类生活的诸多方面。与单抗药物、重组蛋白药等蛋白质药物相比,多肽药物具有空间结构较简单、稳定性较高、免疫原性较低或无免疫原性等优势,同时具有蛋白质类药物特异性强,疗效好的特点;与小分子化药相比,多肽药物在生物活性、特异性以及解决复杂疾病方面具有优势,同时多肽药物的生产制备方式与小分子化药有相同点,具备质量可控,结构易确性,成本较低等特点。肽疗法用于治疗癌症、心血管疾病、中枢神经系统、代谢紊乱、感染、血液病、胃肠道疾病、皮肤病、呼吸系统疾病和肢端肥大症。多肽药物具有较高的安全性和较高的靶标亲和力。多肽主要通过蛋白水解降解和肾过滤来清除,水解的产物为氨基酸,因此一般不考虑多肽药物的代谢产物是否有毒性。开发的多肽类药物往往以内源性多肽为模板,通常具有较高的靶标亲和力,存在较小的脱靶风险。与蛋白相比,多肽化学合成技术成熟,容易与杂质或副产品分离,纯度高,并且容易引入非天然氨基酸。而重组蛋白的质量、纯度和产量都难以保证;同时生产周期长,成本高。表1:药物分子量稳定性活性特异性免疫原性纯度成本化学药一般不高于500好较低弱无高低多肽药500-10000较好高强无或低高较高蛋白药一般不高于10000差高强有较低高资料来源:中肽生化,证券第一个多肽类药物胰岛素的出现,彻底改变了糖尿病患者的管理,至今已有101年历史。自胰岛素正式应用于临床以来,已有约118种肽类药物上市,用于治疗多种疾病。图1:数据来源:NatRevDrugDiscov.2021,证券多肽药物市场前景广阔。近年来,多肽药物更高的获批率和更短的研发周期带动了多肽药物的研发热情,推动多肽新药研发项目不断增加,具体表现为每年进入临床阶段和获批上市的多肽药物数量均呈现出快速上升的趋势,辉瑞、诺和诺德、默克、罗氏、礼来、诺华、拜耳等大型跨国制药企业,均加大了2015-2019制药大量上市。据昊帆招股书披露,2015-2019年,全球多肽药物市场规模年均复合增长率为8.20%,2019294.006.33%长,在2027年市场规模达到495.00亿美元水平。2015-201910.70%2019795.0010.40%;预计2020876.00GLP-1受体激动剂具有多种生物学效应,应用场景广泛。胰高糖素样肽-1(GLP-1)是在食物刺激后由肠道分泌的一种多肽类激素,它可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,参与人体内血糖平衡调节,具有调节血糖、保护胰βGLP-1在体内容易被降解而失去GLP-1GLP-1受体激动剂。人GLP-1GLP-1相同的生物学作用,同时还可以避免在体内被快速降解失去活性。随着更多药物获批上市,GLP-1药物市场将快速发展。GLP-1药物上市,2020年全球GLP-1药物市场达到131亿美元。在细分领域,未来长效GLP-1药物市场规模将快速扩增,GLP-120252832030407亿美元,2020-2030年复行业深度合增长率CAGR约为12%。图2:GP1药物市场规模单位:十亿美元)453.51.73.51.74.34.32.86.68.811.44.74.414.4417.721.425.23.228.93.131.5334.136.137.953530252015 1050

3.4

2.82016 2017 2018 2019 2020 2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E长效GLP-1 短效GLP-1数据来源:弗若斯特沙利文,证券中国GLP-1类药物市场前景广阔。2017年,GLP-1GLP-1药物的治疗费用大2016-2020年间,GLP-14亿元人民币快速增1646.9%。首个长效GLP-12018年在我国上市,另三种长效GLP-1GLP-1药物市场规模快速扩增,同时推动整体GLP-1GLP-157.0%2025年156GLP-12020-2025100.6%2025年达107GLP-126.2%2030501亿元。行业深度图3:GP1药物市场规模单位:亿元)6041.98.241.98.234.67.934.67.927.77.527.77.515.95.921.515.95.921.56.710

1.9

3.36.44.110.756.44.110.750

..1

0.1 0.3 0.8 1.82016 2017 2018 2019 2020 2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E长效GLP-1 短效GLP-1数据来源:弗若斯特沙利文,证券降糖、肥胖市场驱动,多肽类药物进入快速增长期GLP-1受体(GLP-1R)是近年来II型糖尿病以及肥胖领域中的一个重要靶点。GLP-1R激动剂可作用于胰岛βGLP-1还可作用于胰岛α细胞,抑制胰高血糖素的释放。GLP-1R激动GLP-1GLP-1而发挥作用。GLP-1类药物能够有效降低血糖且无低血糖风险,有降低体重的效果。GLP-1R广泛分布在胰岛、胃、小肠、心脏、肾脏、肺、大脑等组织器官中,当它被GLP-1或人工合成的GLP-1R激动剂激活后,便能发挥多种不同的生理功能。在胰岛细胞中,GLP-1/GLP-1R激动剂的主要作用是促进胰岛β细胞的增殖,刺激胰岛素的合成与释放,并抑制胰高血糖素的合成与释放。在胃肠道等组织中,GLP-1/GLP-1R激动剂可以抑制胃液分泌和胃肠道的蠕动,延迟胃的排空,增加饱食感,减少食物摄取。相比2-3分钟被降解的天然人GLP-1,许多合成的GLP-1受体激动剂,有更长的半衰期。行业深度图4GL-R生理功能数据来源:ReceptorsandChannels,证券根据国际糖尿病联盟2020年统计,2019年约有4.63亿人患有糖尿病,到2045年,患病率将达到7亿。在患病率中,2型糖尿病是最常见的糖尿病类型,约占全球糖尿病的90%。图5:全球糖尿药物市场 图6:美国及部欧洲国家患者降药物份额数据来源:novonordisk年报,证券 数据来源:novonordisk年报,证券表2:L-1药物产品商品名生产厂家国内获批时间贝那鲁肽谊生泰仁会生物2016艾塞那肽百泌达阿斯利康2009利斯那肽利时敏赛诺菲2018利拉鲁肽诺和力诺和诺德2011艾塞那肽微球百达扬阿斯利康2017度拉糖肽度易达礼来2019聚乙二醇洛塞那肽孚来美豪森2019司美格鲁肽Ozempic诺和诺德2021资料来源:医药魔方,证券行业深度2型糖尿病的GLP-18316款,包括信达EfpeglenatideEcnoglutide等。表3:I型糖尿病的GP1药物国内管线情况靶点成分词企业名称进度剂型时间GLP1R,GIPR替尔泊肽礼来制药上市申请中注射剂2022-09-07INSR甘精胰岛素-LY2963016礼来制药上市申请中注射剂2020-12-23GLP1R口服司美格鲁肽诺和诺德制药上市申请中普通片剂2022-05-27GLP1R利拉鲁肽-TQZ2451正大天晴上市申请中注射剂2022-10-21CTR,RAMP1,RAMP3,RAMP2普兰林肽海南中和药业III期临床注射剂2014-03-25GLP1REfpeglenatide赛诺菲制药III期临床注射剂2019-09-20GLP1RPB-119派格生物III期临床注射剂2020-07-15GLP1R艾本那肽常山生化III期临床注射剂2021-01-11GLP1R苏帕鲁肽银诺医药III期临床注射剂2021-06-25INSR,GLP1RIcoSema诺和诺德制药III期临床注射剂2022-04-01GCGR,GLP1R玛仕度肽信达生物III期临床注射剂2022-10-04GLP1REcnoglutide先为达生物III期临床注射剂2022-12-12GLP1R,GCGRCotadutide阿斯利康制药III期临床注射剂2022-10-31GLP1R诺利糖肽恒瑞医药II期临床注射剂2019-02-12GLP1RGZR18甘李药业II期临床注射剂2022-06-15GLP1R艾塞那肽微球-LY05006绿叶制药I期临床注射用微球2018-03-28GLP1RLPXT007乐普医药I期临床注射剂2021-07-28GLP1R,GIPRHS-20094豪森药业I期临床注射剂2022-02-16GIPRNNC0480-0389诺和诺德制药I期临床注射剂2022-06-24INSRGZR4甘李药业I期临床注射剂2022-09-07GLP1R,GIPRDR10627和泽医药I期临床注射剂2022-10-31GLP1R,GIPRBGM0504博瑞生物I期临床注射剂2023-01-17INSRGZR101甘李药业I期临床注射剂2022-07-18GLP1R,GIPR,GCGRretatrutide礼来制药I期临床注射剂2022-09-27GLP1R,GIPRRAY1225众生睿创I期临床注射剂2023-04-14资料来源:insight,各公司官网,证券GLP-1类药物,市场竞争较为激烈。2014GLP-1受体激动剂利拉鲁肽用于减肥的适应症,目前已经有多种GLP-1R激动剂开展在减肥领域适应症的临床研究。目前GLP-1受体激动剂,利拉鲁肽和司美格鲁肽在我国也未获批肥胖症的GIPGLP-1Tirzepatide用于肥胖或超重成人患者的中国Ⅲ期临床试验取得积极结果,或有望不久后提交上市申请。国内企业研发进展最快的是仁会生物的贝那鲁肽,其已于202232022713日申报上GLP-1R2023年底提交上市申请。表4:公司名称药品名称作用靶点注射频次研发进度华东医药利拉鲁肤注射液GLP1R1次/日上市许可申请获得受理仁会生物贝那鲁肤注射液GLP1R3次/日上市许可申请获得受理诺和诺德Semaglut1de注射液GLP1R1次/周三期临床完成礼来T1rzepatlde注射液G1PR,GLP1R1次/周三期临床复星医药利拉鲁肤注射液GLP1R1次/日三期临床信达生物1B1362注射液GCGR,GLP1R1次/周三期临床勃林格殷格翰B1456906注射液GCGR,GLP1R1次/周二期临床行业深度恒瑞医药诺利糖肤注射液GLP1R1次/周二期临床石药集团TG103注射液GLP1R二期临床鸿运华宁重组拟人GLP1受体人源化,单克隆抗体注册液GLP1R1次/周二期临床(GMA10S)甘李药业GZR18注射液GLP1R1次/周二期临床四环医药利拉鲁肤注射液GLP1R1次/日一期临床完成爱美客利拉鲁肤注射液GLP1R1次/日一期临床完成礼来 注射用LY3437943 GLP1R

1/周 一期临(尚招募)资料来源:insight,各公司官网,证券我们认为国内减肥领域具备巨大的蓝海市场。2030GLP-1类减肥药在肥胖领域的市335240亿元,GLP-1575亿元。表5:GLP-1药物在国内超重及肥胖适应症空间测算肥胖(BMI≥28kg/m2)2024202520262027202820292030中国人口数量(万)14117514116714115914115114114314113514112818-69岁成人占比(%)60%60%60%60%60%60%60%肥胖人群占比(%)22%23%24%24%25%26%27%18-69岁肥胖人群数量(万)18635194811990320326211712201722439GLP-1药物渗透率(%)0.60%1.50%2.40%3.60%4.80%5.85%7.05%耐受人群占比(%)80%80%80%80%80%80%80%受GLP-1治疗的人群数量(万)8923438258581310301266人均使用疗程(月)6666666产品月用药费用(元)600570542514489464441市场规模(亿元)3280124181239287335超重(24kg/m2≤BMI≤28kg/m2)2024202520262027202820292030中国人口数量(万)14117514116714115914115114114314113514112818-69岁成人占比(%)60%60%60%60%60%60%60%超重人群占比(%)35%36%37%38%39%41%43%超重人群带有合并症比例(%)50%50%50%50%50%50%50%18-69岁肥胖人群数量(万)14612150341545716091165141714817994GLP-1药物渗透率(%)0.45%1.50%2.48%3.60%4.79%5.91%6.30%耐受人群占比(%)80%80%80%80%80%80%80%受GLP-1治疗的人群数量(万)53180306463632811907行业深度人均使用疗程(月)6666666产品月用药费用(元)600570542514489464441市场规模(亿元)1962100143185226240资料来源:《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》,证券全球多肽产能不足,中国CDMO有较大机会自建产线成本较高,多肽企业更愿意外包给CDMO。GLP-1类药物终端销售的持续放量,全球多肽产能不足,多肽CDMO厂商有望受益。终端销售额的快速放量带动了GLP-1产品对应API的需求量:根据诺和诺德年报数据,2021年司美格鲁肽的API20194倍;而根据Polypeptide公告数据,2020年全球多肽API中65%CDMO厂商以及仿制药原料药供应商有望显著受GLP-1CDMO方面,药明康德(合全药业、凯莱英的多肽研发平台重磅项目CDMO平台,健元生物、圣诺生物、昂博制药也是多肽药物研发及生产方面的领导者,九洲药业也在积极拓展相关业务布局。图7:全球多PI资料来源:Polypeptide、证券多个GLP-1新产品即将上市,CDMO需求旺盛CDMO市场发展进入快车道。根据弗若斯特沙利文的《CDMO2017年至2021CDMO132213.2%2025年将达54亿美元,2030118CDMO模式推动其研发和商业化,目前我国多肽创新药的研发进程也在不断推进中,研发热度上升。随着多肽药物研发热度上升,更多参与者进入CDMOCDMO行业,CDMOCDMO2017202110亿人民币增长至13亿人民币,复合年增长率为6.4%,预计2025年将达到57亿人民币,2030年将达到185亿人民币。行业深度图8:全球肽CO市场规模及速(单位:十亿美元) 图9:中国肽CO市场规模及速(单位:十亿人民币)1411.810.49.110.49.17.86.55.44.43.52.822.21.31.51.71086420201720182019202020212022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E

20 18.515.312.415.312.49.97.65.74.12.921 10.80.81.31614121086420201720182019202020212022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E数据来源:弗若斯特沙利文,证券 数据来源:弗若斯特沙利文,证券多肽药物规模生产壁垒较高,通常在研发早期选择与CDMO/CRO企业合作。多肽生产无法与小分子、生物药共用生产设备,自建产能成本较高。多肽药物生产工艺的特殊性导致其无1-2度考虑,独自建立一整套多肽药物研发和生产硬件设施将会导致生产成本较高。下游企业与CDMO合作可以提升研发效率及成功率。多肽药物产品本身及其合成技术的特殊性,导致其在药学研究方面(工艺研究、杂质研究、方法研究、结构鉴定等方面)与小分子化学药、生物药的研究差异较大。因此,与更专业的多肽CDMO公司合作,能让多肽新药更快上市并降低研发失败的风险。多肽药物合规性与小分子、生物药相比有一定差异。多肽药物的特殊性决定其合规性要求也较为不同,需要专注于该领域的专家才能降低研发、生产过程中的风险。很多新药公司不会专门针对多肽这样的细分领域进行人才储备,同时研发和生产体系也不会有针对性地按照多肽药物合规性要求进行相应管理。图1:CMO资料来源:弗若斯特沙利文、证券行业深度多个GLP-1药品专利即将到期,企业倾向和CDMO公司合作近年来包括格拉替雷、利拉鲁肽等多个重磅多肽药物专利到期,多肽仿制药公司和CDMO公司迎来了较大的发展机遇。表6:通用名原研企业专利到期治疗领域2022销售额(亿美元)度拉糖肽礼来2024糖尿病74司美格鲁肽诺和诺德2026糖尿病109利拉鲁肽诺和诺德2017糖尿病15奥曲肽诺华2014肢端肥大症12卡非佐米安进2025多发性骨髓瘤12利那洛肽艾伯维2022肠易激综合征10格拉替雷梯瓦2017多发性硬化症6资料来源:各公司年报,Insight数据库,证券中国CDMO承接全球产业转移,国产缩合试剂迎发展机遇CDMO行业趋势持续向好。目前行业外包渗透率相对较低,未来海外产能转移的空间仍然很大,预计行业仍将保持较高景气度。据商务部统计,2021年离岸医药(中医药)和生物技608.625%,20221-7月离岸医药(中医药)32820%,这一持续增长进一步验证了全球订单转移趋势。国内外多家制药企业纷纷在华扩产。自2022年以来,ThermoFisher、Catalent、Lonza等著名国际CDMOCDMO2022年加入积极扩产的脚步。根据证券日报的采访,CDMOCDMO订单饱满、需求旺盛。此外传统单一业务模式CDMO企业也逐渐在扩展其技术领域和产品组合,实现更抗风险的盈利模式。因此可以看到多家上市公司加码投资,完善业务模式。表7:CMO公司名称 扩产情况2020年9月25日,赛默飞世尔科技正式宣布成功扩建中国制造中心苏州工厂,揭幕了其在亚太地区的ThermoFisherCatalentLonza

首条一次性生物工艺容器系列产品生产基地以及中国创新中心苏州分部。扩建总投资金额逾1,000万美元,新增厂区面积达13,000多平方米2,80028摄氏度冷藏,以及零下70到90摄氏度的深冻存储能力。此次扩建与投产将于2022年年中完成。20223(API)cGMP海翔药业 拟3亿建设部研员项,充CDMO服产能升效,力CDMO项目发凯莱英 拟投资40元至50元用泰投资生医药发生一体基项目,目建内容小子CDMO化学原料及原料药的研发及生产华神科技 全子公海南神星药业技有限司以有资不过2元增资海凌医药技有公,进一步夯实公司在CDMO行业的产业发展基础博腾股份 2022年2月布资2.6元扩位于重长寿产基的原药CDMO产,于2022年10披露,为促进司基细胞疗CDMO务发展同意股子司苏博进行B融资融资额5.2亿元资料来源:各公司公告,证券行业深度国内CDMO行业持续向好将会带动多肽合成试剂领域的发展。CDMO企业会根据产品生产工艺选择CDMO行业的持续向好也会进一步带动上游国内多肽合成试剂领域的发展,给国内的多肽合成试剂企业更多的发展机会。同时由于多肽合成CDMO替换合成试剂的意愿较低,在该领域发展较早、具有良好品牌形象的试剂供应商具有一定的先发优势。多肽合成试剂是酰胺键合成的关键材料合成试剂在酰胺键合成中发挥至关重要作用酰胺键是有机化学中应用最广泛的官能团之一。酰胺键(-CO-NH-)是一分子羧酸中的羧基(-COOH)与另一分子中的有机胺中氨基(-NH2)经过脱水缩合反应而形成的化学键,它是多肽药物、众多小分子化学药物的基本结构,是维持药物分子骨架、保持药物活性必不可少的基础单元。高温加热是酰胺键形成的主要方法,但不适于多肽药物制备。高温加热的方法合成酰胺键酰胺键(-CO-NH-)是一分子羧酸中的羧基(-COOH)与另一分子中的氨基(-NH2)经过脱水缩合反应而形成的化学键。合成酰胺键最理想的方法是羧酸和胺直接缩合,同时产生唯一的副产物水。但是高温加热的方法会破坏氨基官能团的分子结构,因此目前使用高温方法合成酰胺键不适用于多肽药物的制备。同时这种方法形成的酰胺键极易受到水解反应的影响,重新形成羧酸铵根盐。通过形成活性中间体合成酰胺键的另一种方式,但存在副反应多、毒性产物、易消旋等问题。因为氨基较为活泼,更容易与活化后的羧基进行反应,因此保护氨基、活化羧基形成酰胺键是应用比较广泛的方法。基本原理是将羧基上的-OH转化成良好的离去基团,然后再和胺作用形成酰胺键,离去基团可以是酰卤化物、酰基叠氮物、活性脂、酸酐等。但是,活性中间体法容易发生很多副反应,易消旋,价格高、速率低等缺点,因此需要进一步改进。图1:数据来源:《炔酰胺类缩合剂研究进展》,昊帆生物招股书,证券目前传统方法有以下几种来形成活化中间体。行业深度表8:基本原理 优势 劣势酰卤法酰基叠氮法酸酐法

将羧酸转化成相应的酰卤用羧酸衍生的酰基叠氮物与胺反应形成酰胺键通过将羧基制备成高活性对称/混合酸酐,直接和胺进行缩合反应生成肽

该方法反应速率很快,即使对位阻较大的底物,也能获得较好的反应效果生成的产物消旋化程度较小且对水及其他亲核试剂较为稳定,能在液相法中用于大片段的合成,十分温和能分离纯化得到结晶的纯品,比较稳定,能够放置保存,当其与胺发生反应的时候可以保证足够的活性,产生较少的副反应方法简单、反应速度快、比较容易得到高纯度的肽

会产生氯化氢,容易破坏底物中对酸敏感的基团,且由于酰氯十分活泼,容易发生很多副反应,易消旋酰基叠氮反应活性低,对于位阻大且亲核性低的胺不适用,且酰基叠氮中间体不稳定、产生的叠氮酸有毒。传统的活性酯法需要预先制备活性酯,且需要大批量生产,存在价格高、速率低等缺点。由于混合酸酐的活性很高,极不稳定,因此对反应条件要求较高,需要在低温、无水条件下进行,且生成产物易消旋化。资料来源:《炔酰胺类缩合剂研究进展》,昊帆生物招股书,证券应用多肽合成试剂则不再需要预先制备活性中间体,在合成效率、产品纯度和产物收率有重要作用。合成试剂根据性能可以分成缩合试剂、保护试剂和手性消旋试剂。先激活羧基形成酰氯、酸酐、混合酸酐、叠氮或活性酯等中间体,然后再与胺基化合物反应,传统方法应用在小分子酰胺键合成中较为广泛。1955DCC(二环己基碳二亚胺),使用缩合试剂合成酰胺键不再需要预先制备活性中间体,而是生成中间体后原位直接和胺作用最后键合形成酰胺。使用合成试剂不仅简化了合成步骤,而且还可以有效避免高活性中间体分离纯化以及存放过程中产生的一些副反应,如消旋、不反应、收率低等。广泛应用于含酰胺键的多肽药物及小分子化学药物的研发与生产中。表9:传统方法传统方法介绍多肽合成试剂法酰卤法SOCl2或(COCl)2作为卤化剂,因为过于活泼,会产生很多副反应,甚至失去构型,而且选择性不佳,刺激性大、对环境污染也较大使用用酰卤类缩合试剂如CDMT、TFFH选择性更佳,对环境友好酰基叠氮法叠氮化物的氨解反应较慢,反应步骤复杂,需要先生成酰肼,且叠氮化物要在低温下生成使用缩合试剂如DPPA反应时,不需要酰肼中间体,可不经肼解直接由羧基变成叠氮化物活性酯法需要预先制备活性酯,且需要大批量生产,还存在价格高、副产物多、产率低、速率低等缺点缩合剂可以在反应中直接生成活性酯,可以大批量制作酰胺键,副产物更少,同时产率和反应速率均到了大幅度提升酸酐法需要预先制备混合酸酐,反应要求高,且氯甲酸酯及形成的混合酸酐的反应不完全时会发生氯甲酸酯同氨基组分的副反应CDI等缩合试剂与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑,直接与胺一锅反应制备相应的酰胺资料来源:昊帆生物招股书,证券缩合试剂主要包括碳二亚胺型和离子型试剂。碳二亚胺型主要产品有DCC、DIC、EDC·HCl。离子型试剂分为脲正离子型和磷正离子型;脲正离子型代表产品有HATU、HBTU、TBTU等,磷正离子型代表产品有PyBOP、BOP、AOP等。第一代为碳二亚胺型缩合试剂,第二代至第四代分别为基于HOBt、HOAt和Oxyma生产的离子型缩合试剂。碳二亚胺型试剂上市早、价格低,离子型试剂是未来趋势。碳二亚胺型试剂是第一代缩合试剂,凭借上市80%DCC为例,在它参与形成酰胺键的反应中,70%左右的反应会产生外消旋产物,而离子试剂能更好的在片段缩合中降低消旋程度,我们认为离子型试剂是未来行业的主要增长动力。行业深度图1:数据来源:中国医药工业杂志《实用高效的酰胺键形成试剂》,证券表1:缩合试剂不同分子产品分子结构 代表产品 产品代际 作用差异碳二亚型 DCCEDC 第一代 反应条温和价格宜;独用缩合率不,容产生重消旋,手性消旋抑制试剂搭配使用效果更佳BOP 第二代 基于HOBt第二缩合剂对间阻位的氨酸合产物收低并伴较大程PyBOP 第二代

度的消旋磷正离子型离子型

PyAOP、PyCloPPyOxP、PyOxBHBTU

第三代 基于HOAt第三缩合剂改了基于HOBt的第代缩试剂空间阻大的氨基酸合产物收率并伴较程度的旋的况,成本高第四代 基于HOBtHOAt第二三代合试剂副产具有定致性呼吸毒,合成快速、便简、有好的定和溶解,抑消旋果较好缩合效率高、成本较低、消旋程度低,基于HOBt的第二代缩合试剂对空间阻位大的试剂脲正离子型

TBTU 第二代HATU TOMBU、

氨基酸合成产物的收率低并伴有较大程度的消旋基于HOAt的第三代缩合试剂改善了第二代缩合试剂对空间阻位大的氨基酸合成产物的收率低并伴有较大程度的消旋的状况,反应活性、产物收率、纯度等性能优异基于HOBt、HOAt的第二代、第三代缩合试剂的副产物具有一定致癌性和呼吸毒性,COMBU、COMU

第四代

合成快速、有较好的稳定性和溶解性,抑制消旋效果较好资料来源:昊帆生物招股书,证券生产难度以及规模效应等原因,离子型试剂价格一般更高。碳二亚胺型缩合试剂价格明显低于离子型缩合DCC152元/kg600元/kg,5423元/kgPyAOP1.5万元/kg,价格较高的主要原因是生产工艺成本较高,同时目前客户采购量较少,还未形成明显的规模效应。表1:不同类型缩合试剂价格试剂类型 产品 CAS号 价格(元/kg) 均价(元)碳二亚型 DCC 538-75-0 152碳二亚胺型试剂离子型试剂

碳二亚型 EDC 25952-53-8 764碳二亚型 DIC 693-13-0 884第二代正离型 BOP 56602-33-6 1814第三代正离型 PyAOP 156311-83-0 15240第二代正离型 HBTU 94790-37-1 820第三代正离型 HATU 148893-10-1 3896

6005423资料来源:探索平台,证券保护试剂与手性消旋抑制试剂在反应中同样起着重要的作用。保护试剂是一类应用于多肽药物、小分子化学药物合成中,可以对包含有效成分的羧基或者氨基基团进行有效保护,使活性官能团暂时失活,避免其参与反应,并且方便在后续工序中脱除的试剂。保护试剂可有效保障药物的纯度。手性消旋抑制试剂是指使用在多肽药物、小分子化学药物合成中能有效抑制缩合过程中产品手性消旋的试剂,保持药物的手性结构,提高产品的光学纯度与药物活性。表1:产品类别在缩合反应中的应用技术要点缩合试剂活化羧基,使活化后的羧基更容易与氨基发生反应生成酰胺键,可以有效降低酸胺缩合反应壁垒、加快反应速率保护试剂可有效保障药物纯度(1)氯甲酸化技术(2)活性碳酸酯制备技术手性消旋抑制试剂有效抑制缩合过程中产品手性消旋,保持药物的手性结构,提高产品的光学纯度与药物活性资料来源:昊帆生物招股书,证券合成试剂目前主要应用在多肽生产工艺多肽药物生产方式分为生物发酵和化学合成。生物发酵是通过DNA重组技术,将编码多肽的DNA重组到表达载体中,利用微生物进行发酵表达生产多肽,生物发酵方法对于生产较多氨基酸的长肽链药物更具优势,诺和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽均采用这类方法制备肽段主链。化学合成的方法主要是将氨基酸之间通过缩合反应来进行,主要方法包括液相和固相两种方法。固相合成相比于液相合成最大的区别在于使用了固相合成载体,代表产品有艾塞那肽、度拉糖肽和替尔泊肽。图1:多肽药物生产方式数据来源:《Peptide-BasedPolymerTherapeutics》,UCLAPhDThesis、证券表1:不同多肽生产方式的对比合成方法 化学合成 生物发酵固相合成液相合成DNA重组技术肽链氨基酸数量的适用范围10-50个10个>30个优点操作简便、易于自动化、收率和纯度较高成本低、保护基选择多、合成规模易放大表达定向强、生产成本低、无残留溶剂缺点 难以监每个骤、料量、成高、易规化

过程繁琐、费时费力、合成长肽链产率低

开发周期长、提取纯化困难、产率低以及基因表达研发难度大代表性品 替尔泊(相+液相合模)艾塞那(相模) 司美格肚肽(DNA重组技术)、利拉鲁肽(DNA重组技术)是否需合成剂 是 是 部分资料来源《多肤药物制备工艺研究进展》、OrganicProcessResearch&Development,证券多肽合成试剂作为药物生产工艺核心试剂,用户粘性强多肽合成试剂的技术壁垒比较高,需要有高水平的化学合成和分析技术,以及对反应条件和合成试剂的特性有深入的理解。表1:多肽合成试剂选择要点工艺 说明反应条件 多肽合需要严格反应件进行,如需精确反应度反应时和反溶剂。这要求操人员须具专业知和技能以确合成成功多的纯度。成本 多肽合试剂常需昂贵原料,如基酸护基活性团连接基等。外,们需要经过多个步骤的合成和纯化,这也增加了成本。不同的氨基酸残基需要使用不同的保护基和活性基团,这使得多肽合成试剂的设计和选择变得复氨基酸残基的选择性

杂。有些氨基酸残基很难合成,因为它们可能需要使用多个保护基和活性基团,这进一步增加了合成的难度和成本。试剂的定性 多肽合试剂常需在低下存,并使用要注保护们受水分氧气其它害物质的影响。试剂的不稳定性可能会导致合成失败或不纯。在多肽合成过程中,副反应是一个常见的问题。例如,合成试剂可能会与非特定的官能团反应,副反应

导致多肽链的不正确连接或生成不必要的副产物。这需要在合成设计和条件优化上进行仔细的控制和调整。资料来源:昊帆生物招股书,证券与CDMO企业合作紧密,下游用户粘性强。目前多数多肽药物在CDMO企业生产,而在试剂质量有保证、供应稳定的情况下,合成试剂的选择更多由CDMO企业所决定,因此与CDMO企业保持紧密合作对于合成试剂的供应商来说十分重要。同时药物生产的核心工艺在临床前阶段就已经确定,后期更换核心试剂的意愿较低,在采购时倾向于品牌认可度高、市场口碑好的试剂产品。由于涉及产业研发生产一致性考虑,工业端客户用户粘性更强。在生物药领域,下游客户偏好选择行业内品牌认可度高或长期合作的供应商,客户使用后更换产品的意向较低,用户粘性强。上市药品更换多肽合成试剂需要进行报备审批。更换合成试剂虽未影响其它主要原料的变更,但也属于工艺变更。根据文件指示需要进行杂质谱分析、质量对1-36个月加速及长期留样考察,并上报国家药监局审批,涉及工作量巨大,因此,下游企业在产品获批后第一供应商供货及时的情况下一般不会变更供应商,因此公司与下游客户的合作关系具有较强的黏性。表1:工艺生产核心成分变更 前提条件 变更技术要求重大变更 无中等变更 供应商变,键成的变;影响产关键量属性微小变更 供应商变,关键分的更不影响品关质量性

3-6据3-6据资料来源:《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》,证券多肽药物带动合成试剂行业持续扩容多肽合成试剂是有机合成、药物制备领域常温下合成酰胺键的基础。合成试剂市场将伴随着多肽药物市场的增长持续扩容。多肽合成试剂市场持续扩容,离子型试剂占比逐步提升。20152020年间,全球合47.3056.203.51%。依靠离子型合成试剂的驱动,预计202020277.21%2027年全球合成试剂市场规模将达到91.50亿元人民币。碳二亚胺型合成试剂因价格较低,是许多制药企业规模化生产的首选,但随着下游医药企业对原料质量标准的提高、创新药研发对研发效率要求的提升以及固相合成仪的广泛使用,离子型合成试剂越来越受到下游医药企业的青睐。全球范围碳二亚胺型试剂目前占比较高,离子型试剂增速更快。据昊帆招股书统计2020年全球碳二亚胺48.707.5056.20亿元(7.92亿美元。虽然目前离子型合成试剂市场规模明显低于碳二亚胺型试剂的市场规模,但离子型试剂的成长性明显高于碳二亚胺型试剂,我们认为主要原因是离子型试剂更具性能优势。根据昊帆生物招股书,预计2020至202718.49%2027年,全球离子型合成试剂市场规模预计将达到24.60亿元。图14:全球合成试剂市场规模(单位:亿人民币)100.0025.00%90.0080.0020.00%70.0060.0066.9015.00%50.0061.2064.0040.0030.00

10.00%20.0010.00-

58.6056.0053.6058.6056.0053.6050.7043.0043.5045.3046.3047.8048.7020.4024.6010.5012.5014.5017.204.30 4.90 5.606.206.80 7.508.80

5.00%0.00%离子型缩合试剂 碳二亚胺型缩合试剂 离子型缩合试剂一同比增碳二亚胺型缩合试剂一同比增长 全球缩合试剂一同比增长数据来源:昊帆生物招股书,证券国内多肽合成试剂市场成长性好,空间广阔。根据昊帆生物招股书统计,2020年我国合成试剂市场规模17.3030.78%202732.90亿元,20-27年复合增9.62%。其中,2015年至2020年间,我国碳二亚胺型试剂市场规模年复合增长率为3.42%,预计2020-20273.61%202014.20202718.20亿人民币。离子型合成试剂发展迅速,20203.102020年至2027年,该市场将继续以约24.90%的年复合增长率增长,到2027年预计市场规模将达到14.70亿人民币。图1:(单位:亿人民币)35.00 35.00%10101010101010101110012.0012.3012.6013.100101000001.30 1.60 2.002.100002.73.13.74.66.07.79.72.04.74.23.75.05.66.26.77.17.68.225.00 25.00%20.0015.0010.005.00

20.00%15.00%10.00%5.00%-2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E

0.00%离子型缩合试剂 碳二亚胺型缩合试剂 离子型缩合试剂一同比增长碳二亚胺型缩合试剂一同比增长 中国缩合试剂一同比增长数据来源:昊帆生物招股书,证券多肽合成试剂替换意愿较低,并伴随着多肽类药物管线推进持续放量。多肽合成试剂的选择通常在多肽药物临床前合成工艺开发时确认,由于其成本较低,同时在生产中起着重要的作用,因此进入临床阶段之后替换意愿较低。并且合成试剂的使用量伴随着管线推进持续增长。昊帆生物:全球多肽合成试剂龙头企业国内领先的多肽合成试剂生产商多肽合成试剂领域头部企业。昊帆生物成立于2003年,是国内较早专注于研发、生产、销售多肽合成试剂的高新技术企业。经过近二十年的发展,在有机合成领域积累了大量研发成果,已在多肽合成试剂、通用型分子砌块、蛋白质试剂等产品的研发、生产各环节建立了完整自主的核心技术体系,形成了自动化生产技术、晶体粒径控制技术、杂质检测与控制技术、管道反应技术、多官能团复杂有机分子砌块选择性保护技术、酶反应技术、蛋白质交联剂特色膜分离提纯技术、低温脱水成环技术等核心技术。公司股权结构清晰稳定。公司实控人为董事长朱勇,通过直接持股和苏州昊勤间接持股,合计持有公司64.05%的股权。暂未引入战略投资者。图1:公司股权结构资料来源:昊帆生物招股书、证券公司核心高管团队专业技术背景出身。创始人朱勇拥有多年研发经验。管理层团队成员均在产业界深耕多年,具备丰富的产品开发经验。公司打造出技术一流的管理、研发及销售团队。表1:公司核心高管团队介绍姓名 职务 背景介绍毕业于华东理工大学药学院,硕士研究生学历。2003年12月创办昊帆生朱勇 董事、经徐杰 董事副经陆雪根 董事副经吕敏杰 董事副经

物,2016年1月至今担任公司董事长、总经理;2018年9月至今担任安徽昊帆执行董事;2021年4月至今担任晨欣生物执行董事兼总经理;2021年11月至今担任昊帆进出口执行董事、总经理。毕业于苏州大学化学系,大专学历。2004年11月至2009年12月任昊帆有限技术部负责人;2009年12月至2015年12月任昊帆有限副总经理;2016年1月至今任公司董事、副总经理。毕业于江苏海洋大学化学工程系制药工程专业,本科学历。2006年7月至2011年11月历任昊帆有限工艺研究员、实验室主管;2011年11月至20151220161毕业于南京理工大学精细化工专业,硕士研究生学历,中级工程师。2006年6月至2007年6月任上海药明康德新药开发有限公司研发工程师;2020年3月至今任公司董事、副总经理。王筱艳 财务责人 毕业南财大财会计业大学。2004年2月今公财务负人。毕业于西安邮电学院经济学专业,本科学历,注册管理会计师(CMA)、信董胜军 副总理董会秘书

息系统审计师(CISA)、注册内部审计师(CIA)、保荐代表人。2011年12020220203资料来源:昊帆生物招股书、证券主要产品与服务:多肽合成试剂、分子砌块及蛋白试剂多领域布局经过近20年的行业深耕和技术积累,昊帆生物已形成了以多肽合成试剂为主,通用型分子砌块和蛋白质试剂为辅的产品体系。多肽合成试剂是公司主要产品,又分为缩合试剂、保护试剂和手性消旋抑制试剂。表1:产品类别 在缩合反应中的作用 生产过程中的技术要点活化羧基,使活化后的羧基更容易与氨基发生反应生成酰胺缩合试剂

键,可以有效降低酸胺缩合反应壁垒、加快反应速率;缩合试剂是有机合成、药物制备领域常温下合成酰胺键的基础,简化了合成步骤,提高了产物纯度

(1)惰性化学键活性技术(2)阴离子交换技术(3)晶体粒径控制技术保护试剂 可有效障药的纯度 (1)氯甲化技术(2)活性碳酸酯制备技术手性消抑制剂 有效抑缩合程中品手消,保持物的性结,高产品的光学纯度与药物活性资料来源:昊帆生物招股书,证券

(1)催化氧化技术(2)水合肼环化技术成试剂产品,并可根据客户的需求为其定制开发特定产品。表1:产品类别 技术储备 竞争力亲水性合试生产术 利用该技术以生水溶的合试剂突破缩合剂忌的限制,扩大了公司产品的使用范围,提高了公司产品的竞争力聚合物载缩试剂备技术 该技术缩合剂负到高物,极大简化使用合试的处理,提升产品的竞争力缩合试剂

反应性馏技术 该技术以使反应蒸馏个程同步现,显了司在产沸点缩合试剂产品方面的竞争优势活性磷酐制技术 该项技帮助司实了技壁和附加更高磷酸缩合剂小试研究,已获“正丙基磷酸的合成方法”发明专利的授权烷基镁、烷基锂等金属有机试剂的制备和使用需要严格的无水无氧的操保护试剂 金属有试剂业化产技术肟类手性消旋抑制剂的生产技术手性消旋抑制试剂多氟芳香化合物的生产技术资料来源:昊帆生物招股书,证券

MMT-Cl该技术使得公司具备生产新型肟类手性消旋抑制试剂的能力,同时该种肟类试剂也是生产第四代缩合试剂的关键中间体。同时掌握了第四代缩合试剂的制备关键该技术用于生产五氟苯酚这种高附加值的新型手性消旋抑制试剂,同时五氟苯酚也是一些保护试剂、分子砌块,蛋白质交联剂的关键成分。该技术的掌握丰富和拓宽了公司其他产品的种类昊帆主要产品还包括分子砌块以及蛋白质试剂。Boc保护衍生物、苯环砌块、吡啶环砌块、吡咯环砌块、非天然氨基酸及其衍生物、胍基砌块、肼基砌块、脒类砌块、羟胺砌块、60400Boc保护衍生物类分子砌块产品竞争优势明显。由于分子砌块的使用贯穿新药研发的全生命周期,其重复使用属性使得后期分子砌块用量呈倍数级增长。蛋白质试剂主要应用于ADC药物。公司的蛋白质试剂产品主要包括蛋白质交联剂与蛋白质还原剂,经过多年的研发积累和技术沉淀,公司设计并建立了涵盖大量双官能团连接体的蛋白质试剂化合物库,现有蛋白质交705ADC药物的重要组成部分主要用于连接抗体与毒素,是ADC药物有效递送细胞毒性药物的基础,也是决定ADC产物毒性的关键因素之一。图1:AC药物结构数据来源:昊帆生物招股书,证券公司是国内较早开展蛋白质交联剂研发与生产的企业,是ADC药物用蛋白质交联剂市场的有力竞争者。目前建有江苏省异双功能蛋白质交联剂工程技术中心、江苏省蛋白质交联剂研究生工作站,承担苏州市蛋白质交联剂重点研发计划项目。以多肽合成试剂为主,业绩持续增长公司业务保持快速增长趋势。受益于全球小分子化学药、多肽药物以及ADC药物等下游行业的快速发展以及公司自身竞争力的显著增长,公司的营业收入、营业利润、利润总额和经营业绩指标保持增长的态势,公司的盈利能力不断提高。营收和扣非归母净利润主要受宏观经济及原材料波动等多重因素的阶段性影响。图1:22-22Q1公司业收(亿元) 图1:22-22Q1公司非归净利润(亿元)1.4

60.00%54.54

60.00%50.00%

1.21

50.00%40.00%3.533.5340.00%0.82.530.00%0.621.520.00%0.410.50

2020

2021

营业收入

2022

yoy

2023Q1

10.00%0.00%

0.20

2020

2021扣非后归母净利润

2022

yoy

2023Q1

10.00%0.00%资料来源:公司公告,昊帆生物招股书,证券 资料来源:公司公告,昊帆生物招股书,证券公司自2020年一季度至2022年二季度各季度收入整体呈上升趋势。公司部分客户根据其生产经营需要于2021年初向公司采购多肽合成试剂产品金额较大而第二季度订单有所减少。2022年上半年公司营业收入继续保持较快增长,2022年三季度和四季度公司营业收入同比有所下滑,主要受到疫情以及生物医药投融资景气度等方面的影响。2023年Q1营业收入1.25亿元,同比增长3.41%,环比有44%的增长。行业深度图2:公司主营业务收入季度()160001400012000100008000600040002000020Q120Q220Q320Q421Q121Q221Q321Q422Q122Q222Q322Q423Q1数据来源:公司公告,证券公司产品以多肽合成试剂为主,同时还有通用型分子砌块和蛋白质试剂等产品。近三年公司多肽合成试剂、通用型分子砌块和蛋白质试剂销售收入均呈现快速增长趋势。图2:公司主营业务拆分(万元)5000045000400003500030000250001500010000500002020 2021 2022多肽合成试剂 通用性分子砌块 蛋白质试剂 其他资料来源:公司公告,昊帆生物招股书,证券多肽合成试剂是公司的主要收入来源,2022年收入占比超过78%。多肽合成试剂板块中,缩合试剂收入占整体收入比例约为47.13%,其中离子型试剂22年收入超过1.67亿元,公司的离子型缩合试剂HATU、HBTU、TBTU和PyBOP等产品具有选择性高,消旋化程度小,无毒等优势;获得了国内下游CRO、CDMO等公司的认可,并且伴随着下游公司研发及商业化的项目不断增多,采购需求不断增长。碳二亚胺型是第一代缩合试剂,在研发和生产过程中,需要与手性消旋抑制试剂以及保护试剂共同使用,解决在酰胺键合成中的手性消旋问题,2021年和2022年,下游抗病毒药物商业化生产对RPS-1306的需求量大幅增长,带动手性消旋抑制试剂销售收入快速增长。行业深度表1:(万元,%)202220212020金额(万元)占比金额(万元)占比金额(万元)占比多肽合成试剂3590637842%2805447608%2034377131%离子型缩合试剂16767.0637.47%16673.4845.13%13946.1849.39%碳二亚胺缩合试剂5663.4212.66%5429.5514.70%2589.159.17%手性消旋抑制试剂10523.6823.52%4221.8011.43%2208.947.82%保护试剂2136.474.77%1780.614.82%1390.104.92%资料来源:昊帆生物招股书,证券国内华东区收入占比高,海外快速增长。2020-2022昊帆生物内销收入占主营业务收入的比重分别为78.82%72.22%和72.74%,国内收入占比较高,是公司主营业务收入的主要来源。从境内销售区域来看,华57.70%53.31%52.89%,占比较高,主要是由于华东地区汇集了较多的新药研21.18%27.78%27.26%PyBOP、HOPO等产品,凭借可靠的质量及稳定的供应,逐步获得境外客户的认可,随着与BachemAG、LuxembourgDottikonabcrGmbH、赛默飞以及赛诺菲等境外客户的合作深入,境外销售收入明显增长,使20221.22亿元,保持稳定增长,境外收入占比与2021年基本持平。图2:境内外收入汇总(万元)50,000120%45,00040,000100%35,00030,00080%25,00060%20,00015,00040%0

2020年度

2021年度

2022年度

20%0%国内 海外 海外占比数据来源:公司公告,昊帆生物招股书,证券毛利率受到产品结构影响有所波动。2020-2022昊帆生物综合毛利率分别为46.82%46.44%43.26%,2020202122年毛利率有所下滑的主要原因是受部分产品售价降低、产品成本上等产品随自产比例的提升,由于自产初期的成本较高,毛利率较2021年有所下降,预计随着产能利用率的提升,HATU等自产产品的毛利率将会有所提升。公司综合毛利率与市场可比公司相比处于合理范围。2020年至2022年,可比上市公司毛利率平均值为62.81%、62.48%、61.28%,键凯科技和皓元医药的毛利率水平高于公司,药石科技近三年毛利率与公司较为接近,键凯科技的毛利率高于公司一方面因为产品有所不同,导致毛利率有所差异,另一方面与公司相比,键凯科技同时向下游客户提供技术服务,技术服务的毛利率相对较高;皓元医药的综合毛利率高于公司,主要因为公司工具化合物的毛利率较高,因此公司综合毛利率与可比公司相比处于合理范围。行业深度图2:毛利率对比90.00%80.00%70.00%60.00%50.00%40.00%30.00%

2020年度 2021年度 2022年度键凯科技 药石科技 皓元医药 可比公司平均数 昊帆生物数据来源:公司公告,昊帆生物招股书,证券研发费用持续增长,增强核心竞争力。2020-20227.95%4.01%4.97%图2:公司00-02研发

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