血管紧张素-课件

血管紧张素血管紧张素抗高血压药物的主要类型（按其作用机理分类）抗高血压药物的主要类型（按其作用机理分类）RAS系统肾素－血管紧张素－醛固酮系统RASorRAAS（Renin-angiotensin-aldosteronesystem）一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。RAS系统肾素－血管紧张素－醛固酮系统RASorRAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素IIAngiotensinII血管收缩血压升高醛固酮Aldosterone血容量增加肾素Renin血管紧张素转化酶ACEAngiotensinII受体ACEIARBAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ph酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合卡托普利与ACE的相互作用酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基离子对结合酶起重要作用吡咯环血管紧张素转化酶抑制剂ACEI卡托普利Captopril（开博通，巯甲丙脯酸）第一个口服有效的ACE抑制剂1981年在美国上市。血管紧张素转化酶抑制剂ACEI卡托普利Captopr卡托普利Captopril1、结构特点

脯氨酸的衍生物1-N原子取代基——甲基和巯基取代的丙酰基分子中有两个手性碳原子，为SS构型，呈左旋性化学名：

1-[（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸又名：开博通，巯甲丙脯酸具酸性羧酸pKa3.7巯基弱酸性pKa9.8卡托普利Captopril1、结构特点脯氨酸卡托普利Captopril2、药理作用

药理作用

口服有效的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌

–影响钠离子的重吸收

–降低血容量用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反应：－用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高；－味觉丧失、蛋白尿的副作用。应用卡托普利Captopril2、药理作用药理作卡托普利Captopril3、理化性质

性状与溶解性

白色或类白色结晶粉末，略有大蒜气味

25℃可溶于水、甲醇、乙醇、三氯甲烷…

结晶性固体稳定性好甲醇溶液稳定水溶液易发生氧化反应——二硫化物

稳定性：不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色卡托普利Captopril性状与溶解性稳定性卡托普利Captopril4、体内代谢【吸收】口服起效迅速，70%肠道吸收，

tmax=1h【分布】【代谢】t1/2=4-8h【排泄】约50％以原型药经肾排出或以其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄

－小部分在肝进行甲基化；

－大部分在血中氧化为二硫化物。二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。卡托普利Captopril【吸收】口服起效迅速，70%卡托普利Captopril5、构效关系moexipril95美delapril89日spirapril95荷兰quinapril89美imidapril94日ramipril89德trandolapril93法alacepril88日fosinopril91美perindopril88法benazepril90瑞士lisinopril87美cilazapril90瑞士enalapril84美药物时间药物时间相继上市了多个ACEI

（表4-6）卡托普利Captopril5、构效关系moexipril卡托普利构效关系含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。卡托普利构效关系含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基含羧基的ACEI依那普利enalapril1984年在美国上市

用α-羧基苯丙胺代替巯基

引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢，再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药

药用马来酸盐雷米普利Ramipril

1989年在德国上市

最大降压作用出现在口服后4-8h

半衰期长110h含羧基的ACEI依那普利enalapril1984年在螺普利spirapril含羧基的

ACEI赖诺普利Lisinopril

依那普利的赖氨酸衍生物，

降压作用缓慢而长效

1995年在荷兰上市

最大降压作用出现在口服后4-8h

作用维持24h螺普利spirapril含羧基的ACEI赖诺普利Lis含磷酸基的ACEI福辛普利fosinopril

含磷酰结构

–以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合

在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄

–如肝功能不佳，在肾代谢；

–如肾功能损伤，则在肝代谢；

–无蓄积毒性。

0.5h起效，酯键在体内易水解，水解后产物仍具药理活性含磷酸基的ACEI福辛普利fosinopril含血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂AngiotensinⅡReceptorAntagonistsARB的研发历程：NHH3CClOHNNNNN其钾盐于1995年在美国上市，第一个非肽类结构AngII受体拮抗剂可以口服，高活性，选择性强。对氯沙坦进行结构修饰，相继上市“沙坦类”药物：联苯基类似物：缬沙坦valsartan厄贝沙坦irbesartan坎地沙坦candesartan奥美沙坦olmesartan非联苯四唑类似物：替米沙坦telmisartan依普沙坦eprosartan血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂AngiotensinⅡRecep氯沙坦Losartan1、结构特点

联苯四唑类化合物

1-苄基咪唑衍生物的结构修饰物12541’2’54化学名:2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇药用钾盐咪唑环（取代基）联苯四氮唑环氯沙坦Losartan1、结构特点联苯四唑类氯沙坦Losartan2、药理作用

药理作用：强力和持久性地降低血压，收缩压和舒张压均下降。

应用：高血压和CHF，孕期妇女禁用

副作用轻微NHH3CClOHNNNNN（阻断循环和局部组织中AⅡ所致的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受敏感性增加等效应）对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性，直接阻断AⅡ分子与相应受体的结合，阻断所有已知AII效应。对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用氯沙坦Losartan2、药理作用药理作用：氯沙坦Losartan3、理化性质

性状与溶解性：

稳定性好NHH3CClOHNNNNN氯沙坦Losartan性状与溶解性：氯沙坦Losartan4、体内代谢【吸收】口服吸收良好，不受食物影响，蛋白结合率99%

【分布】不透过血脑屏障【代谢】作用持续24h14%剂量被同工酶氧化为EXP-3174

【排泄】经肾排泄氯沙坦LosartanEXP-3174代谢物也有活性，为氯沙坦的10-14倍CYP2C9CYP3A4氯沙坦Losartan【吸收】口服吸收良好，不受食物影响氯沙坦Losartan5、构效关系

药效基本结构：

5位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好对位取代有利活性可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳2位可引入2~6个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好氯沙坦Losartan药效基本结构：5位可变氯沙坦Losartan5、构效关系

邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团3位取代基降低活性两个苯环应直接相连其他酸性基团氯沙坦Losartan邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性ARB类药物缬沙坦Valsartan结构特点：

不含咪唑环

酰胺基与氯沙坦咪唑环上的N电子等排体

酰胺基与受体形成氢键ARB类药物缬沙坦Valsartan结构特点：ARB类药物厄贝沙坦Irbesartan氯沙坦Losartan特点：

螺环化合物；

与受体结合的亲和力为氯沙坦的10倍，

羧基的氢键或离子偶极结合能模拟氯沙坦的羟基与受体的相互作用

螺环能提高与受体的疏水结合能力ARB类药物厄贝沙坦Irbesartan氯沙坦Losa替米沙坦Telmisartan特点：结构中含有苯并咪唑环提高与受体的疏水结合能力药效加强坎地沙坦酯-前药教材p172ARB类药物坎地沙坦Candesartan替米沙坦Telmisartan替米沙坦Telmisartan特点：坎地沙坦酯-前药教材pAR