多器官功能障碍综合征与全身炎症反应综合征诊治进展课件

多器官功能障碍综合征与全身炎症反应综合征诊治进展多器官功能障碍综合征与全身炎症反应综合征诊治进展1

多器官功能障碍综合征

（multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS）

在多种急性致病因素所导致机体原发病的基础上，相继引发2个或2个以上器官同时或序贯出现的可逆性功能障碍

恶化的结局是多器官功能衰竭(

MOF)多器官功能障碍综合征

（multiple21、病因为急性，慢性疾病终末期发生的多个器官功能障碍或衰竭不属MODS2、同时或序贯性器官受累；而受损器官可在远隔原发伤部位3、机体原有器官功能基本健康，功能损害是可逆性，一旦发病机制阻断，及时救治器官功能可望恢复4、MODS的功能障碍与病理损害在程度上往往不相一致，病理变化，也缺乏特异性5、MODS病情发展迅速，一般抗感染、抗休克及支持治疗难以奏效，死亡率高；而慢性器官衰竭则可以通过适当治疗而反复缓解

概念解读1、病因为急性，慢性疾病终末期发生的多个器官功能障碍或衰竭不31973年

Tilney:Sequentialsystemfailure序贯系统衰竭1975年

Baue:Multiple,progressive,orsequentialsystemororganfailure多发进行性或序贯性系统或器官衰竭1976年

Border:Multiplesystenorganfailure(MSOF)

多系统器官衰竭。1977年

Eiseman:Multipleorganfailure(MOF)多器官衰竭

Polk：Remoteorganfailure远隔器官衰竭1985年

Knaus:Acuteorgansystemfailure急性器官系统功能衰竭1986年

Cerra:Post-traumaticmultisystemorganfailure

创伤后多系统器官衰竭1992年

ACCP/SCCM：Multipleorgandysfunctionsyndrome

多器官功能不全综合征1995年

全国危重病急救医学会议：

Multipleorgandysfunctionsyndrome

多器官功能障碍综合征MODS的发展1973年Tilney:Sequentials4诱发MODS主要高危因素复苏不充分或延迟复苏持续存在感染病灶持续存在炎症病灶基础脏器功能失常年龄＞55岁嗜酒大量反复输血创伤严重评分＞25分长期禁食

高危因素

营养不良肠道缺血性损伤外科手术意外事故糖尿病糖皮质激素过量恶性肿瘤使用抑制胃酸药物高血糖、高血纳高乳酸血症诱发MODS主要高危因素复苏不充分或延迟复苏高危因素5

患者如果原有某些疾病，在其基础上机体受到上述创伤、损害后更易发生MODS

1.慢性器官病变:如冠心病、肝硬化、慢性肾病等

2.免疫功能低下:糖尿病、用免疫抑制剂（皮质激素、抗癌药物等）、营养不良等患者如果原有某些疾病，在其基础上机体受到上述6MODS预后0个脏器死亡率为3%1个脏器死亡率为30%2个脏器死亡率为50-60%

3个脏器死亡率为72-100%4个脏器死亡率为85-100%5个脏器死亡率为100%MODS预后0个脏器死亡率为3%770年代：损伤→感染→全身性感染→MOF90年代：损伤→机体应激反应→SIRS→MODS→MOF当今：损伤→机体应激反应→SIRS/CARS失衡→MODS→MOFMODS发生机制认识的进展70年代：损伤→感染→全身性感染→MOFMODS发生机制8发病机制

MODS的本质-机体炎症反应失控炎症细胞激活和炎症介质异常释放组织缺氧和自由基作用肠道屏障功能破坏，细菌易位、毒素吸收

9

四个薄弱环节休克、急性肾衰、ARDS和胃肠功能障碍发病机制MODS的本质-机体炎症反应失控99第一次打击休克/创伤/感染/烧伤

严重的SIRSSIRSMODS第二次打击休克、感染、缺氧

康复

SIRS

康复

MODS

MODS二次打击学说

第一次打击严重的SIRSSIRSMODS10

组织器官低灌注

组织缺氧

无氧代谢

血流再分布

酸中毒

再灌注损伤

细胞功能障碍

炎症反应/全身性感染

MODS

缺血再灌注导致的MODS组织器官低灌注组织缺氧无氧代谢血流再分11低血容量和脏器灌注不足是ICU患者MODS主要原因低血容量和脏器灌注不足是ICU患者MODS主要原因12MODSO2供与O2

耗的不均衡导致细胞破坏O2供给不足O2债大循环功能障碍

CO微循环功能障碍MODSO2O2大循环功能障碍CO微循环功能障碍13基因调控与MODS人们还发现，在炎症反应过程中，不同的机体对炎症的反应存在很大差异，因此意识到其中一定存在着某种内在东西。在有人对MODS的基因表达进行研究后，证明了这一点TNF、IL-1、IL-10等均存在基因调控序列上的变异基因调控与MODS人们还发现，在炎症反应过程中，不同的机体对14过度的炎症反应与免疫功能低下共存高动力循环与内脏缺血共存持续高代谢与氧利用障碍共存一个脏器损害，促发其它器官功能损害加重并互相影响MODS发病过程特点MODS发病过程特点15

①发生功能障碍的器官往往是损伤器官的远隔器官②从原发病到继发器官功能障碍在时间上有间隔③早期高排低阻的高动力状态，晚期低排高阻循环系统的特征④高氧输送和氧利用障碍及内脏器官缺血缺氧，使氧供需矛盾尖锐⑤持续高代谢状态和能源利用障碍⑥内环境紊乱，尤其O2与CO2、血糖、酸碱、电解质等失衡

MODS的显著特征①发生功能障碍的器官往往是损伤器官的远隔器官MODS的显著16肾器官衰竭发生率及次序肝肾器官衰竭发生率及次序肝17原发性：直接损伤，功能不全发生早，多见于创伤后继发性：非致伤因素直接损伤，是机体过激反应所致损伤，常为原始损伤引起SIRS继尔MODSMODSMODS的分类原发性：直接损伤，功能不全发生早，多见于创伤后MODSMOD18MODS分型

单相速发型

双相迟发型

反复型

1感染等诱因下，先发生单一器官功能障碍，继之在短时间内序贯发生多个器官功能障碍3在双相迟发型的基础上，反复多次发生MODS2在单相速发型基础上，经一个短暂的病情恢复和相对稳定期，短时间内再次序贯发生多个器官功能障碍MODS分型单相速发型双相迟发型反复型1感染等19诊断标准

诊断标准20MODS临床分期及临床表现

MODS临床分期及临床表现21病因治疗+支持治疗支持治疗有两个直接目标1.纠正器官功能障碍已造成的生理紊乱2.防止器官进一步损害（疾病发展本身的原因，诊疗中的医源性损伤）MODS的治疗策略病因治疗+支持治疗MODS的治疗策略22积极治疗原发病监测生命体征控制感染改善全身状况和免疫调节保护肠粘膜的屏障作用及早治疗首先发生功能障碍的器官治疗基本原则积极治疗原发病治疗基本原则23器官功能支持---提高氧供氧疗机械通气

补充循环血容量增加血红蛋白浓度红细胞比容器官功能支持---提高氧供氧疗补充增加血红24YourTextHere器官功能支持---降低氧耗控制惊厥

镇静镇痛

呼吸支持

降温

YourTextHere器官功能支持---降低氧耗控制惊25

SIRSMODSCARSSIRSMODSCARS26思考？？

为什么有些严重感染患者，经抗生素治疗及清除病灶治疗后可以痊愈；而另一些患者虽经抗生素治疗及清除病灶治疗无效死亡。显然，前者的病因是细菌，清除细菌感染和病灶就能治疗成功；后者必有细菌以外的病因，未能清除而死亡。现已认识后者病因是炎性反应持续存在的结局思考？？为什么有些严重感染患者，经抗生素治疗27感染、SIRS与脓毒症关系

感染、SIRS与脓毒症关系28全身炎性反应综合征与MODS的关系，既可能是二个独立的病症，也可能是一个病相互联系的二个阶段。其一，机体遭受各种严重致病打击后。在出现SIRS的同时，即可出现MODS，这种情况SIRS与MODS是同义词其二，有些致病性打击并非严重，已经启动了SIRS，当宿主再次遭受或轻或重的打击，如血容量不足、失血、缺氧、休克或感染等，宿主的炎性反应可以迅速发展恶化，导致MODS的发生全身炎性反应综合征与MODS的关系，既可能是二个独立的病症，29

致病微生物及其毒素除直接损伤细胞外，主要通过炎性介质如肿瘤坏死因子(TNF)、白介素（IL－1，4，6，8）、血小板活化因子（PAF）、血栓素A2和血管通透性因子等的作用，机体发生血管内皮细胞炎性反应，通透性增加，凝血与纤溶，心肌抑制，血管张力失控，导致全身内环境紊乱，称为SIRS，常是MODS的前期表现。SIRS概念概念：指机体对致病因子防御性的应激反应过度,最终转变为全身炎症损伤病理过程的临床综合征

致病微生物及其毒素除直接损伤细胞外，主SIRS概念概念30SIRS临床诊断标准

指标体温>38℃或<36℃心率>100次/分呼吸>20次/分或过度通气使PaCO2<32mmHg血象WBC>12x109/L,<4.0x109/L,或杆状核>10%1991年，美国胸科医师学会，美国危重病医学会全身高代谢状态+高动力循环状态！！SIRS临床诊断标准

指标体温>38℃或<36℃心率31SIRS临床诊断补充标准

新指标1降钙素原2C反应蛋白3高排低阻血液动力学指标4白细胞介素Ⅵ（IL-6）2001年，欧美等五个学会，提出修正意见279～597ug／LSIRS临床诊断补充标准

新指标1降钙素原2C反32全身炎症反应综合征的病因

引起SIRS的病因较多，基本上可分为以下两类：1、严重感染由各种感染引起的SIRS其含义基本上与全身性感染（sepsis，国内原译名为败血症）相似。2、非感染性原因主要指严重创伤、严重烧伤、急性胰腺炎、广泛的组织坏死、严重的缺血、缺氧和再灌注损伤及各种原因引起的微循环障碍等。这类原发病因本身可并无感染，但病程中容易并发感染，或者能发生非感染性的炎症反应。全身炎症反应综合征的病因引起SIRS的病因较多，基本上可分33促炎介质过度产生原始病因感染非感染抗炎介质过度产生

全身反应全身炎症反应综合征（SIRS）代偿性炎症反应综合征（CARS）混合性抗炎反应综合征（MARS）

平衡

SIRS=

CARS细胞调亡

SIRS过度免疫功能障碍

CARS过度

MODS

SIRS过度

休克

SIRS过度局部促炎介质局部抗炎介质

SIRS临床发病过程促炎介质原始病因抗炎介质34SIRS的发展阶段严重全身反应期全身炎症反应始动期局部反应期过度免疫抑制期免疫功能紊乱期SIRSSIRS的发展阶段严重全身反应期全身炎症反应始动期35肠道假说Guthypothesis内毒素学说Endotoxinmacrophyagehypothesis组织缺血再灌注微循环假说TissuehypoxiamicrovascularhypothesisSIRS的发生假说肠道假说GuthypothesisSIRS的发生假说36SIRS的发生假说多年的研究发现内毒素是SIRS的触发剂有多种细胞因子参与SIRS的最初启动，其中肿瘤坏死因子TNF—a、IL一1、IL-6、IL-8为最有影响的介质，有学者将这些介质称之为前炎性介质TNF—a、IL一1既为原发性前炎性介质，又是激发继发性炎性介质的趋化因子炎症启动后激发机体产生众多的继发性炎性介质，加重SIRS的瀑布效应这种持续高水平的细胞因子可进一步发展为MODSSIRS的发生假说多年的研究发现内毒素是SIRS的触发剂这种37Direct:ScanningEM:normalendothelialcelljunctionDonaldMcDonald1999NormalSubstanceP---1minlaterStudyofCapillaryLeakIndirect:measuringmicroalbuminuriaDirect:ScanningEM:normale38

感染、创伤等引起SIRS同时，机体也产生内源性抗炎物质。这些物质的失控性释放引起机体免疫功能下降。1996年Bone针对机体这种免疫功能降低的内源性抗炎反应，提出了代偿性抗炎症反应综合征的概念。CARS发生主要与抗炎性介质合成（IL-4、IL-10等）、抗炎性内分泌激素释放(糖皮质激素和儿茶酚胺等)及炎症细胞凋亡等因素有关。CARS

（compensatoryanti-infIammatoryresponsesyndrome）感染、创伤等引起SIRS同时，机体也产生CARS（39MARS-混合抗炎反应综合征体内同时存在着代偿性抗炎反应综合征CARS参与抗炎反应的重要介质包括IL-4、IL-10、IL-13、转化生长因子（TGF-β)等如果抗炎细胞因子产生过多，往往会造成免疫功能受抑，造成混合的抗炎反应合征(mixedanti-inflammatoryresponsesyndrome,MARS)促使患者感染和其他并发症增加MARS-混合抗炎反应综合征体内同时存在着代偿性抗炎反应综合40促炎反应TNF-a,IL-1,IL-6,

IFNTXA2,PAF细胞激活抗炎反应IL-10,IL-4,

TGF-βIL-1ra,Lipoxin细胞清除促炎反应抗炎反应41抗炎抗炎MODS促炎促炎抗炎促炎CARSMODSSIRSMODSisthefailureofthebalance抗炎抗炎MODS促炎促炎抗炎促炎CARSMODSSIRSMO42促炎/抗炎的失衡创伤，疾病过度的免疫抑制严重的全身炎症反应有限的早期炎症反应局限性炎症反应

免疫失衡

减弱抗原攻击力减少炎性因子分泌局部的炎性因子进入血流帮助局部平息炎症反应大量的炎性因子进入血液促炎/抗炎失去平衡

感染43促炎/抗炎的失衡创伤，疾病过度的免疫抑制严重的全身炎症反应43SIRS时各种细胞凋亡理论①内皮细胞凋亡：内皮细胞凋亡可直接引起SIRS早期血管内皮细胞损伤，同时产生一氧化氮(NO)和内皮细胞黏附分子1(interceUularadhesionmolecule-l，ICAM—1)导致组织低灌注，从而引起氧自由基释放，进而介导多种组织细胞凋亡

SIRS时各种细胞凋亡理论①内皮细胞凋亡：内皮细胞凋亡可直接44②淋巴细胞凋亡：在SlRS发展过程中，随着炎性介质释放，抗炎细胞因子合成与释放也相应启动，T淋巴细胞是免疫应答的核心，当抗炎细胞TGF-β和lL-10明显升高时，抑制了淋巴细胞增殖，诱导Fas与FasL结合使T淋巴细胞凋亡

②淋巴细胞凋亡：在SlRS发展过程中，随着炎性介质释放，抗炎45③中性粒细胞凋亡：正常情况下，中性粒细胞以凋亡方式死亡，并被巨噬细胞识别、吞噬而清除，SIRS时淋巴细胞凋亡加速的同时，自发的中性粒细胞凋亡过程则延迟，导致其在多种组织内数量增加，失控的活化中性粒细胞可通过释放毒性代谢产物损伤内皮细胞线粒体和胶原组织

③中性粒细胞凋亡：正常情况下，中性粒细胞以凋亡方式死亡，并被46④脏器实质细胞凋亡：在SIRS紊乱的机体内环境中细胞凋亡极易发生，由于细胞凋亡在全身由相同的倍体和受体所介导，Fas也在各种组织细胞中表达，推测脏器实质细胞FasL基因表达增加，进而引起脏器实质细胞凋亡

④脏器实质细胞凋亡：在SIRS紊乱的机体内环境中细胞凋亡极易47临床表现临床表现

二个加快和二个异常

二高

①机体高代谢状态②高动力循环状态

一低一过度

①脏器低灌注②炎症介质细胞因子↑

临床表现临床表现二个加快和二高一低一过度48SIRS的临床分期SIRS是一个总称，因感染或非感染因素引起的SIRS临床表现类似，故根据临床表现将其分以下6期：１、原发损害期：为SIRS早期，T异常过高或过低；P增快，R加快；WBC异常、增高或减少。２、继发系统损害期（损害综合征）：全身原发症状加以下任意一项：①精神状态异常；②低氧血症；③高乳酸血症；④少尿。３、早期休克期（earlysepticshock）：损害综合征+血压下降、微循环充盈差，对输液和（或）药物治疗反应良好。SIRS的临床分期SIRS是一个总称，因感染或非感染因素49SIRS的临床分期４、难治性休克期：血压下降、微循环充盈差持续>1h，需用正性血管活性药物５、MODS期：发生DIC、ARDS、肝、肾及脑功能障碍等及其中的任何组合６、频死期SIRS的临床分期４、难治性休克期：血压下降、微循环充盈差50SIRS的临床处理

临床以对症处理为主，治疗的关键是防止、处理休克和弥散性血管内凝血（DIC）以及早期干预脏器功能障碍。（一）加强监护措施1、生命体征的监护连续监测心律、心率、呼吸、BP、微循环、体温、脉氧饱和度（SPO2）或血氧分压和血气分析、中心静脉压（CVP）SIRS的临床处理临床以对症处理为主，治疗的关51SIRS的临床处理

2、重要脏器功能的监测：阶段性（数小时、每天）监测，监测凝血功能和DIC指标、血尿素氮和肌酐、尿量；必要时监测脑电图（床边），每日检查眼底以早期发现脑水肿。如出现呼吸窘迫，应连续摄片以确定监测项目以呼吸、血压、尿量及乳酸最重要SIRS的临床处理2、重要脏器功能的监测：监测项目以52SIRS的临床处理

（二）SIRS的临床治疗SIRS临床进展的连续性，决定了对各期的处理不能按期机械进行1、治疗原发病2、氧疗3、维持有效循环和灌注（a）扩容（b）血管活性药物4、维持水电及代谢稳定与营养支持SIRS的临床处理（二）SIRS的临床治疗53SIRS的临床处理5、器官功能维护及支持6、免疫保护治疗7、清除炎性介质和细胞因子连续肾替代血浆置换8、抑制炎性介质和细胞因子（a）非甾体类药物（b）肾上腺皮质激素（c）炎性介质单克隆抗体

（d）自由基清除剂的应用

SIRS的临床处理5、器官功能维护及支持54SIRS的治疗—抗炎介质的治疗①抑制或减少合成与释放：如已酮可可碱、氨吡酮、某些β受体阻滞剂等，均可通过抑制TNF-a基因转录、TNF-amRNA的翻译而阻止TNF-a的合成；其他抗炎介质如PGE、IL-4、还原型谷胱甘肽均可通过抑制IL-1、IL-4、IL-8和TNF-a释放，缓解过度炎性反应这是治疗SIRS的基本内容SIRS的治疗—抗炎介质的治疗①抑制或减少合成与释放：如已酮55②削弱或阻断其作用：使用TNF-a基因抗体、抗IL-1抗体，可与相应的细胞因子结合③缓解其靶效应：如抗CD18单克隆抗体、抗ICAM-1和内皮细胞白细胞黏附分子1的单克隆抗体能阻断由脂多糖A、IL-1、TNF诱发的中性粒细胞与内皮细胞黏附，减轻炎性介质介导的组织和器官损伤②削弱或阻断其作用：使用TNF-a基因抗体、抗IL-1抗体，56连续性动静脉血液滤过技术CAVH①CAVH治疗血流动力学稳定，对内环境影响小②能明显地降低血清BUN、血清Cr、K+水平③清除毒性产物，有效清除血循环中的炎性介质④根据需要大量补液、脱水，能很好地保证静脉输液及营养支持⑤改善患者心功能和呼吸功能，减轻组织间质水肿，清除体内代谢废物，维持患者的内环境稳定，其共同作用结果使TNF-a水平相对稳定连续性动静脉血液滤过技术CAVH①CAVH治疗血流动力学稳定57CAVH后的SIRS是一个复杂的细胞因子链锁反应过程；SIRS在大多数血液滤过患者中呈自限性过程但在一些高风险患者中，SIRS则仍有可能失控，形成MODS。因此，如何在滤过过程中保持全身系统的稳定，显得尤为重要

CAVH后的SIRS是一个复杂的细胞因子链锁反应过程；SIR58蛋白酶抑制剂乌司他丁现有学者对乌司他丁进行的研究已经获得某些进展。Inoue等认为，乌司他丁对内毒素引起的SIRS具有明显的抑制作用。另据报道，乌司他丁对SIRS状态下释放至血液中的大量水解酶也具有明显的抑制作用，减轻正常组织器官的伤害；还具有抑制单核／巨噬细胞、中性粒细胞过度释放炎性介质的作用；还可以减轻脂质过氧化、改善花生四烯酸的代谢等

蛋白酶抑制剂乌司他丁现有学者对乌司他丁进行的研究已经获得某些59处于理论探讨阶段的基因治疗目前有望通过干预炎性刺激信息转导表达来改变全身炎症和MODS的病程发展现在研究最多的是核因子KB(nuclearfactor，NF-KB)。NF-KB是一种快速反应的转录调节因子，几乎存在于所有细胞，能调控许多细胞因子、趋化因子、黏附分子、生长因子、免疫受体等的生成，是基因发挥作用必须通过的基因开关NF-KB对炎性反应的形成和发展有重要的调节

处于理论探讨阶段的基因治疗目前有望通过干预炎性刺激信息转导表60国内外有关