药物制取技术-药物合成（药物分离纯化课件）

药物分离与纯化技术课程药物制取技术--化学合成工艺路线大纲工艺路线的选择单元反应的次序安排技术条件与设备要求安全生产和环境保护的要求化学合成工艺路线--药物制取技术1.合成工艺路线

全合成药物是由结构较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得；

半合成药物是由已具有一定基本结构的天然产物经过结构修饰和物理处理过程制得。

通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线或技术路线，药物合成工艺路线的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。

化学合成工艺路线--药物制取技术合成工艺路线设计应遵循的原则：合成路线简短、总收率高、生产成本低、经济效益好；原辅料品种少、易获得；反应易于控制，操作简单，设备要求低；中间体的分离纯化容易，易达质量标准；生产过程安全、无毒，产生的“三废”少，且易于治理化学合成工艺路线--药物制取技术2.工艺路线的选择

（1）原辅料的供应

原辅料是药物生产的物质基础，其产地、价格、来源渠道等不仅影响合成工艺路线的选择，也影响药物的分离纯化工艺。

（2）化学反应类型的选择

“平顶型”反应

“尖顶型”反应化学合成工艺路线--药物制取技术

3.单元反应的次序安排直线方式合成总收率：从原料A开始至最终产品M，假如每步收率为80％，则其总收率为26.2％。A→B→C→D→E→F→M总收率=80％×80％×80％×80％×80％×80％=26.2％汇聚方式合成工艺路线总收率：

从原料A起始，A→B→C组成一个单元，再从原料D起始，D→E→F组成另一个单元，两单元组合反应合成M，假如每单元中的各步反应收率为80％，则

汇聚方式总收率为51.2％。分收率=80％×80％=64％总收率=64％×80%=51.2％化学合成工艺路线--药物制取技术

4.技术条件与设备要求

将反应条件与设备因素有机地统一起来

保证设备结构的合理性和先进性5.安全生产和环境保护的要求

安全是制药企业生产的生命线，没有了安全保障也就谈不上生产。

对各种反应中产生的副产物和“三废”要有控制、治理和综合利用的措施。化学合成工艺路线--药物制取技术药物分离与纯化技术课程药物制取技术--制药工业生产常见反应类型制药工业生产常见反应类型--药物制取技术大纲常见反应类型：

硝化反应

重氮化和重氮盐的转化反应

卤化反应

酰化反应

消除反应重排反应缩合反应1.硝化反应在有机化合物分子中引进一个或多个硝基的反应称为硝化反应。

芳香族硝基化合物及其还原产物(芳胺)是药物合成中的重要中间体，芳环上的硝化反应是双分子亲电取代反应。

常用的硝化剂是以硝酸或氮的氧化物(N2O5、N2O4)为主体，与强酸(H2SO4、HClO4等)、有机溶剂(HAc、CH3CN等)或Lewis酸(BF3、FeCl3等)等物质组成。制药工业生产常见反应类型--药物制取技术2.重氮化和重氮盐的转化反应具有伯氨基的脂肪族、芳香族和杂环化合物在无机酸的存在下与亚硝酸作用，生成重氮盐的反应称为重氮化。

重氮盐易放出氮，形成游离基或碳正离子，可进行许多有价值的游离基取代反应和亲核取代反应，即重氮盐的转化反应。制药工业生产常见反应类型--药物制取技术3.卤化反应

有机化合物分子中引入卤素原子的反应称为卤化反应。

按引入卤素的不同可分为氟化、氯化、溴化和碘化。

卤化反应主要包括：

加成

取代

置换

制药工业生产常见反应类型--药物制取技术4.酰化反应

在有机化合物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入酰基的反应称为酰化反应。其中应用最广的是氧-酰化、氮-酰化和碳-酰化反应。

最典型的碳-酰化反应是Friedel-Crafts(F-C)酰化反应，酰化剂在三氯化铝或其他Lewis酸(或质子酸)的催化作用下，在芳烃的芳环上进行亲电取代而生成芳香酮。制药工业生产常见反应类型--药物制取技术5.消除反应

消除反应系指从一个有机分子中同时除去两个基团(或原子)而形成一个新的分子的反应。

被除去的两个基团(或原子)所在的位置不同，得到的消除产物也不同。

若两个基团同在一个碳原子上，则称为α-消除(或1,1-消除)，所得的产物为卡宾类物质。

若两个基团分别位于相邻的两个碳原子上，则称β-消除反应，所得产物为烯(或炔)类化合物制药工业生产常见反应类型--药物制取技术6.重排反应

在同一个有机分子内，一个基团或原子从一个原子上迁移到另一个原于上，而形成一个新分子的反应，称为重排反应。

典型的是δ键迁移重排，包括Claisen重排和Cope重排。

Claisen重排是典型的δ键迁移热重排反应，烯醇或酚的烯丙基醚类衍生物经热重排而形成γ、δ-不饱和酮或邻(或对)烯丙基酚的反应；

Cope重排反应是双烯丙基的衍生物经加热后，得到另一双烯内基衍生物的反应。制药工业生产常见反应类型--药物制取技术7.缩合反应(1)醛、酮类化合物之间的缩合反应：

主要为具有活泼氢的化合物与羰基(醛、酮和酯等)化合物之间通过加成和消除形成新的碳-碳键的反应。主要包括羟醛缩合反应(Aldol缩合)、氨甲基化反应(Mannich反应)、羰基烯化反应(Wittig反应)。制药工业生产常见反应类型--药物制取技术(2)醛、酮化合物与羧酸及其衍生物之间的缩合反应：

活泼次甲基化合物一般都表现出一定的酸性，由于这类化合物分子中部含有α-活泼氢，因此在碱催化下，可脱去质子而形成碳负离子，继而与醛、酮的羰基发生亲核加成而得α-羟基缩合物，再经消除得α,β-不饱和化合物。

该类反应包括Perkin反应、Reformatsky反应。制药工业生产常见反应类型--药物制取技术(3)酯缩合反应：

酯缩合反应是指以有机羧酸酯为亲电试剂，在碱性催化剂作用下，与活泼次甲基的碳负离子缩合而得到β-羰基类化合物的反应。

比较典型的是Claisen缩合，包括相同酯之间的自身缩合，不同酯之间的异酯缩合，酯与酮之间的酯-酮缩合，酯与腈之间的酯-腈缩合。制药工业生产常见反应类型--药物制取技术

(4)烯键上的加成缩合反应：

一种是烯键化合物作为加成反应的受体，接受由活泼次甲基化合物的碳负离子的亲核进攻而形成新的碳-碳键，主要是活泼次甲基化合物的碳负离子向α,β-不饱和醛、酮或羧