激素类药物的性质（药物化学课件）

模块七

维生素和激素类药物的性质与合成

单元一、维生素的性质

单元二激素类药物的性质单元三、维生素K3合成工艺技术单元二激素类药物第一节甾体激素一、雌激素二、雄激素和蛋白同化激素三、孕激素四、肾上腺皮质激素第二节胰岛素及口服降糖药第一节甾体激素甾你联想到了什么？甾类药物基本骨架及编号来源---薯蓣分类按药理作用分雌激素类药物、雄激素类药物、孕激素类药物、抗孕激素、肾上腺皮质激素类药物按化学结构分

雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷甾体激素性激素肾上腺皮质激素雌性激素雄性激素孕激素雄性激素蛋白同化激素糖代谢皮质激素盐代谢皮质激素雌甾烷甾体激素分类雄甾烷孕甾烷甾类药物命名规则仅C13位有角甲基时为雌甾烷C10和C13位均有角甲基时为雄甾烷C10和C13均有角甲基、C17位含有乙基时，为孕甾烷

命名规则α构型虚线，β构型实线，未知构型（χ构型）波纹线。双键位次：用Δ表示Δ1,5，Δ1,5(10)母核前加取代基的位次，构型，名称命名示例117α，21-二羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮

命名示例2孕甾-4-烯-3，20-二酮一、雌激素类药物结构特点A环苯环3位酚羟基或酯基17位有羟基或酮基或酯基C10无角甲基此处无甲基作用促进女性发育成熟及维持第二性征与孕激素一起完成女性周期、妊娠、授乳等降低血胆固醇

发展卵巢→雌二醇孕妇尿→雌酚酮雌三醇生理活性：雌二醇＞雌酚酮＞雌三醇

天然雌激素口服无效代谢改造1两个羟基酯化（戊酸雌二醇；苯甲酸雌二醇）：缓慢水解，延长疗效

改造2

17α位引入乙炔基（炔雌醇）：位阻↑，代谢↓可口服引入炔基改造3

3位引入环戊基（炔雌醇醚）：长效避孕药引入环戊基典型药物

雌二醇

雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇

1234567891011121314151617181.不溶于水。2.C3上酚-OH显酸性，可溶于碱液。3.与硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色，加水稀释，变为红色。4.用于治疗卵巢功能不全所引起的病症，如更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等。

性质与应用典型药物

炔雌醇

3-羟基-19-去甲基-17α-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇

1.不溶于水2.在硫酸中显橙红色，于反射光下呈黄绿色荧光，用水稀释后成玫瑰红色凝聚状沉淀。3.炔基（-C三CH）：+AgNO3→白色↓(炔雌醇银)性质与鉴别应用口服、高效、长效雌激素，活性为雌二醇的7～8倍，临床用于月经紊乱、子宫发育不全、前列腺癌。

典型药物

尼尔雌醇3-（环戊基氧基）-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-16α，17β-二醇长效口服雌激素口服一片5mg可延效一个月性质与鉴定

A环酚羟基醚化，无三氯化铁反应其乙醇溶液加硝酸银生成白色炔雌醇银沉淀与硫酸显玫瑰红色，加水稀释显蓝紫色。己烯雌酚

雌二醇非甾体雌激素典型药物

己烯雌酚

（E）-4，4′-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚14‘421.与硫酸作用显橙黄色，加水颜色消失。2.加三氧化铁溶液，生成绿色配合物3.用于月经紊乱，大剂量用于前列腺癌性质与应用二、雄激素类药物

结构特点A环4-烯-3-酮17位羟基或酯C10、C13角甲基作用促进男性发育成熟及维持男性第二性征。具蛋白同化活性，促进蛋白质合成，抑制蛋白质代谢，使肌肉生长发达，骨骼粗壮。发展从雄仔牛睾丸的睾丸中提取→睾丸素（睾酮）（口服无效）可以从哪个部位进行改造改造1甲睾酮（C17位引入甲基，位阻↑，使代谢受阻，稳定性↑，可口服）改造2丙酸睾酮（C17位羟基丙酸酯化，脂溶性↑，代谢↓，长效）分类雄激素甲睾酮蛋白同化激素苯丙酸诺龙、达那唑典型药物

甲睾酮

17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮硫酸乙醇溶解，显黄色并带有黄绿色荧光。用于缺乏睾丸素所引起的疾病，亦可用于女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌等对肝脏有一定的毒性。女性大剂量使用有男性化的副作用。

性质与应用蛋白同化激素

降低雄激素的雄性作用，增加蛋白同化作用对睾酮结构改造，改造方式：19去甲基A环取代A环骈环哪个是雄性激素哪个是蛋白同化激素？苯丙酸诺龙羟甲烯龙达那唑氯司替勃ClOHOH19去甲基A环取代A环骈环引入卤素典型药物

苯丙酸诺龙

17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮-17β-苯丙酸酯

蛋白同化激素应用最早用于烫伤、恶性肿瘤手术前后，骨折后不愈合、严重骨质疏松症、早产儿、侏儒症及一些消耗性疾病。长期使用时有轻微男性化倾向及肝脏毒性。

典型药物

达那唑

17α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3，-d]异恶唑-17β-醇。乙醇溶液+AgNO3→白色↓(炔化银)

异恶唑1342abd口服给药，使体内雌激素水平下降，抑制异位子宫内膜组织生长。用于治疗子宫内膜异位症、男性乳房发育、痛经等。还可用于性早熟、系统性红斑狼疮、血友病等。应用小结雌二醇、甲睾酮等典型药物的化学结构和性质特点。己烯雌酚、炔雌醇、丙酸睾酮、苯丙酸诺龙、达那唑等常用药物的化学结构和结构特点。雌激素和雄激素的结构特点、构效关系和临床用途等。单元二激素类药物第一节甾体激素一、雌激素二、雄激素和蛋白同化激素三、孕激素四、肾上腺皮质激素

第二节胰岛素及口服降糖药三、孕激素类药物

结构特点A环4-烯-3-酮C17位甲基酮C10、C13有角甲基甲基酮结构作用与分类

作用：保胎，与雌激素一起共同维持性周期。阻止排卵，是女用甾体口服避孕药的主要组分。按结构分类：孕酮类、睾酮类

（一）孕酮类

黄体酮→醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮（口服无效）（6位引入烷基、卤素、双键等）

（二）睾酮类

睾酮→妊娠素→炔诺酮、左炔诺孕酮（17α乙炔基）（19去甲基）（18加甲基）具孕激素活性可口服黄体酮（孕酮）结构改造睾酮结构改造19去甲基典型药物

黄体酮孕甾-4-烯-3，20-二酮，又名孕酮。

鉴别蓝紫色其他常用的甾体药物不显蓝紫色，而呈淡紫色或不显色，可供鉴别。1.C17位上甲基酮：+碳酸钠+醋酸铵+亚硝基铁氰化钠反应→蓝紫色复合物。鉴别2.与异烟肼反应缩合→黄色异烟腙化合物。肟鉴别3.+NH2OH·HCl→黄体酮二肟（熔点238-240℃）典型药物

炔诺酮

17β-羟基-19-去甲基-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮

鉴别方法？1.乙醇溶液+硝酸银→白色炔诺酮银盐沉淀。2.+盐酸羟胺+醋酸钠Δ→生成炔诺酮肟。鉴别左炔诺孕酮

化学名：(-)-13-乙基-17-羟基-18,19-双去甲基-17a-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。左炔诺孕酮

化学名：(-)-13-乙基-17-羟基-18,19-双去甲基-17a-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。性质与应用

本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。溶于三氯甲烷，微溶于甲醇，不溶于水。mp204℃~212℃。仅左旋体即左炔诺孕酮有活性，右旋体无活性。本品的乙醇溶液与硝酸银试液，产生白色沉淀。本品有强效抑制排卵作用，主要用作探亲避孕药和紧急避孕药。也可用于治疗月经不调，子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。抗孕激素

米非司酮

11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17-（1-丙炔基）雌甾-4，9-二烯-3-酮丙炔应用主要用于抗早孕，也用于治疗乳腺癌。最新研究成果显示有抗抑郁作用四、肾上腺皮质激素类药物

盐皮质激素（调节水、盐、电解质平衡，无临床价值）糖皮质激素（与代谢和生长发育有关，大量应用时，有抗炎、抗毒、抗休克、抗过敏作用）以孕甾烷为基本母核：A环4-烯-3酮；17α羟甲基酮基（醇酮基）；C10，C13有角甲基；

结构特点

糖皮质激素结构特点A环4-烯-3-酮

C10、C13角甲基17β位羟甲基酮基（醇酮基）C11含氧功能基17α羟基糖皮质激素典型化合物可的松氢化可的松

结构改造

保留有影响水、盐代谢的作用，引起水肿、糖尿病和骨质疏松等；改造部位主要在1，6，9位1、2位引入双键：泼尼松、泼尼松龙6α位引入甲基：6α甲基泼尼松龙6α位引入卤素：6α氟泼尼松龙9α位引入卤素：曲安奈德6α位引入甲基、9α位引入卤素：氟轻松1、2位引入双键、9α位引入卤素、16α引入羟基或甲基：地塞米松和倍他米松

糖皮质激素的结构修饰副作用减少而抗炎作用有大幅度增加

泼尼松

泼尼松龙比泼尼松龙的作用增强3～4倍，无钠潴留，可长期使用

6α-甲基泼尼松龙6α-氟泼尼松龙抗炎作用较泼尼松、氢化可的松均强，水钠潴留作用则较轻曲安奈德

氟轻松

典型药物

醋酸氢化可的松

11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯。

1121鉴定1.+H2SO4溶解→黄色、棕黄色（绿色荧光）2.+新制的硫酸苯肼Δ→黄色。3.+乙醇制氢氧化钾，加热，冷却+H2SO4→醋酸乙酯的香气。醋酸乙酯腙应用用于治疗风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等病，还可用于抗休克等。应用用于治疗风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等病，还可用于抗休克等。典型药物

醋酸地塞米松

16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯。

11169与氢化可的松比经过了哪些改造123415鉴别

1.C17醇酮基结构（具还原性）+碱性酒石酸铜试液Δ→红色氧化亚铜沉淀。

鉴别2.+乙醇制氢氧化钾试液，加热，冷却，加硫酸煮沸，产生醋酸乙酯的香气。3.显有机氟化物的鉴别反应。应用临床上最常用的糖皮质激素之一，主要用于风湿性关节炎、皮炎、湿疹、红斑狼疮、支气管哮喘和某些感染性疾病的综合治疗。甾体激素一般化学性质1．羰基与氨的衍生物的缩合反应

含有羰基的甾类药物可与氨的衍生物（2,4-二硝基苯肼、硫酸苯肼或异烟肼等）生成有色的腙类衍生物；与羟胺或氨基脲分别生成具一定熔点的肟或缩氨脲。

氨基脲成腙反应3位羰基空间位阻小，最易起反应，室温下先生成单腙20位羰基受18位甲基的影响，反应较慢，需加热或长时间放置才能完成反应11位羰基受18，19两个角甲基的影响，一般不发生反应羰基上的反应，生成具有一定熔点的腙，肟或氨基脲，测这些生成物的熔点，可用于药物的鉴别和含量测定2．皮质激素C17位α-醇酮基的还原性α-醇酮基在强碱性溶液中能将2,3,5-三苯基氯化四氮唑还原为深红色的产物，于490nm处有最大吸收，可用比色法测定含量。α-醇酮基与多种氧化剂发生反应，与碱性酒石酸铜试液反应生成砖红色的氧化亚铜沉淀；亦可与氨制硝酸银发生银镜反应，生成银的沉淀。

醋酸地塞米松

3．甲基酮和亚甲基酮的反应含有甲基酮和亚甲基酮的甾体药物在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠作用，可生成蓝色复合物，用于定性鉴别。

黄体酮

蓝色复合物4．羟基的反应成酯反应

药物中的羟基可与酸酐或酰氯等形成酯，生成的酯具一定熔点，可进行鉴定。

异羟肟酸铁反应

分子中的羟基先与有机酸生成酯，在碱性条件下再与羟胺作用，并与高铁离子在酸性条件下络合，呈现紫红色。此反应可用于定性鉴别和含量测定雌二醇苯甲酸雌二醇4．羟基的反应酯交换反应：含醋酸酯结构的甾类药物与醇制氢氧化钾共热，再经硫酸催化共热，酯键断裂，生成新的醋酸乙酯，其特有香味常用于甾体醋酸酯化合物的鉴别。

醋酸氢化可的松

5．与强酸（或强酸加溶剂）的呈色反应

甾类药物与硫酸、磷酸、高氯酸等作用可呈色，尤其是与硫酸的呈色反应应用较广。药品加浓硫酸加水稀释后颜色颜色荧光颜色甲睾酮黄黄绿暗黄、淡绿色荧光雌二醇绿黄绿红色炔诺酮红褐黄绿黄褐色沉淀炔雌醇橙红黄绿（反射光）玫瑰红絮状沉淀醋酸可的松黄褐－颜色消失氢化可的松橙黄→红绿黄→橙黄，微带绿色荧光醋酸氢化可的松黄→橙黄绿－氢化泼尼松红－红色消失，产生灰色絮状沉淀地塞米松淡橙→橙－析出黄色絮状沉淀6．炔基的反应

含乙炔基的甾体药物与硝酸银试液反应，生成炔化银白色沉淀，可用于鉴别。

炔诺酮

小结黄体酮、炔诺酮等典型药物的化学结构和性质特点。抗孕激素米非司酮结构和性质特点。孕激素的结构特点、分类、构效关系和临床用途等。讨论思考写出主要的甾体母核的结构和名称。甾体类激素药物常分为哪几类？每一类的结构特点。用化学方法鉴别：炔雌醇和黄酮体。单元二激素类药物第一节甾体激素一、雌激素二、雄激素和蛋白同化激素三、孕激素四、肾上腺皮质激素第二节胰岛素及口服降糖药第二节胰岛素及口服降糖药糖尿病是以高血糖为主要特点的代谢紊乱性内分泌疾病。可出现多尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等表现。目前常用的降血糖药物有胰岛素类和口服降糖药。

类型Ⅰ型Ⅱ型表现胰腺β细胞受损，引起胰岛素分泌缺乏机体对胰岛素不够敏感治疗依赖外源性胰岛素补充可用化学药物治疗，口服降糖药发病人群多发生于青少年肥胖病人，中、老年人患者比例约10%约为90%糖尿病类型

一、胰岛素

胰岛素是由胰岛β细胞受内源或外源性物质激动而分泌的一种蛋白激素。调节糖代谢，是治疗糖尿病的有效药物，也是治疗Ⅰ型糖尿病的唯一药物。机理：增加葡葡萄的利用，加速葡萄糖的氧化，促进糖原的合成和贮存，并能促进葡萄糖转变为脂肪，抑制糖的异生和糖原分解而降低血糖。胰岛素性质为白色或类白色结晶性粉末。几乎不溶于水、乙醇、乙醚。mp233℃。与氧化锌可形成金属复合物，随pH的变化形成不同的晶型，在水溶液中又解离成单体而其作用。本品具有典型蛋白质性质，酸碱两性，易溶于稀酸或稀碱溶液。等电点约为pH5.35~5.45。胰岛素性质在偏酸性（pH2.5~3.5）环境中较稳定，在碱性溶液中易破坏。对热不稳定，通常要保存在冰箱中（5℃），但要防止冻结。在消化道中易被蛋白酶水解，口服无效，必须注射使用。二、口服降糖药

口服降糖药是治疗Ⅱ型糖尿病的主要手段

按作用机制分

(一)胰岛素分泌促进剂

(二)胰岛素增敏剂

(三)α-葡萄糖苷酶抑制剂

(四)醛糖还原酶抑制剂

（一）胰岛素分泌促进剂机理：促使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，降低血糖水平。主要药物：磺酰脲类、非磺酰脲类1.磺酰脲类

选择性刺激胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，增强降血糖作用。磺酰脲类基本结构磺酰脲类降血糖药2.非磺酰脲类

作用机理与磺酰脲类相似，能刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速地降低。

瑞格列奈那格列奈米格列奈

(二)胰岛素增敏剂增加组织细胞对胰岛素的敏感性，对有胰岛素抵抗的患者效果好。主要药物分为噻唑烷二酮类：马来酸罗格列酮双胍类：盐酸二甲双胍(三)α-葡萄糖苷酶抑制剂

抑制小肠的葡萄糖苷酶，降低食物中淀粉、蔗糖等碳水化合物分解成葡萄糖的速度，延缓葡萄糖的肠道吸收、降低餐后高血糖，但并不增加胰岛素分泌。此类药物对Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病均有效。

(三)α-葡萄糖苷酶抑制剂

抑制小肠的葡萄糖苷酶，降低食物中淀粉、蔗糖等碳水化合物分解成葡萄糖的速度，延缓葡萄糖的肠道吸收、降低餐后高血糖，但并不增加胰岛素分泌。此类药物对Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病均有效。

α-葡萄糖苷酶抑制剂主要药物米格列醇

伏格列波糖

阿卡波糖

(四)醛糖还原酶抑制剂用于改善糖尿病并发症。醛糖还原酶催化葡萄糖→山梨醇，这是糖尿病后遗症如白内障和神经疾病的主要起因。有效抑制糖尿病病人许多器官中山梨醇含量的异常升高。

格列本脲------胰岛素分泌促进剂

化学名：N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺。又名优降糖。

格列本脲

白色晶体粉末；几乎无臭，无味。略溶于氯仿，微溶于乙醇，不溶于水。mp170℃~174℃，熔融同时分解。本品在干燥下比较稳定，但对湿度敏感，能发生水解。本品为第二代磺酰脲类口服降糖药。用于治疗轻、中度Ⅱ型糖尿病。