中枢神经系统药物（药物化学课件）

（二）一般性质

1.物理性质巴比妥类药物一般为白色结晶性粉末。mp在96℃~205℃范围内，具有升华性，在水中不溶，在乙醇及有机溶剂中易溶。含硫巴比妥类有特殊臭味。

2.弱酸性酮式烯醇式成盐巴比妥类药物的钠盐水溶液露置空气中一定时间，会发生什么现象？弱酸性，酸性较碳酸弱酸性比碳酸酸性弱，其钠盐水溶液不稳定，易吸收空气中二氧化碳而析出药物，使溶液呈现浑浊。故本类药物钠盐注射液不能与酸性药物配伍使用，或暴露在空气中。

3.水解性——酰脲结构药物的水解反应受哪些外界因素的影响？如何影响?随温度和pH的升高，水解速度加快。其钠盐水溶液室温放置即可水解。因此巴比妥类药物钠盐注射液须制成粉针剂，临用时配制。

4.与金属离子反应含有丙二酰脲（-CONHCONHCO-）结构，能够与某些金属离子如Ag+、Cu2+、Co2+、Hg2+等反应。

（1）与Ag+反应

可溶性的一银盐

不溶性的二银盐白色沉淀

可溶于过量的氨试液

（2）与Cu2+

反应巴比妥类药物与铜吡啶试液作用显紫色或生成紫色沉淀，而含硫巴比妥类药物显绿色。

可用此鉴别反应区分含硫巴比妥类药物和其他巴比妥类药物。

如何鉴别硫喷妥钠和苯巴比妥？（二）构效关系巴比妥类药物作用的强弱、快慢、作用时间长短主要取决于药物的理化性质：

1.pKa2.㏒P3.代谢失活1.pKa对药效的影响：5位双取代。巴比妥酸衍生物的pKa及在生理pH时的解离程度项目巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥异戊巴比妥戊巴比妥海索比妥pKa4.123.757.407.908.008.40未解离(%)0.050.0250.0075.9779.9290.91镇静催眠作用无无有有有有药物是以什么形式起作用的？离子还是分子？2.㏒P对药效的影响：巴比妥类药物要有一定的亲水性才能在体液中运输，也要有一定的亲脂性才能透过血脑屏障，发挥镇静催眠作用。药物须有适当的㏒P；本类药物的㏒P主要由C5的取代基决定。1）5位取代基总碳数以4~8为最好，㏒P恰当。2）氮原子上引入甲基，增加脂溶性。起效快、作用时间短、更易代谢，属超短时类。3）将C2上的O以S代替，如硫喷妥钠，㏒P大大增加，起效快；但可再次分布到其它脂肪和肌肉组织中，使脑中血药浓度降低很快，所以持续时间短，临床上用作静脉麻醉药。SS

3．体内作用时间与代谢难易程度有关。5位碳上取代基的氧化反应是代谢的主要途径。（1）5位碳上取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易被代谢氧化，作用时间长，如苯巴比妥为长效。（2）当5位碳上取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，易被氧化代谢、排除，作用时间短，如司可巴比妥为短效。（3）将C2位的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，但代谢快，为超短时麻醉药。如硫喷妥钠。苯巴比妥嘧啶341526（三）典型药物化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮。又名鲁米那。

1.物理性质

本品为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦；在乙醇或乙醚中溶解，在三氯甲烷中略溶，在水中极微溶解，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。苯巴比妥为什么在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解？2.化学性质1）弱酸性酮式烯醇式酸性酮式烯醇式+NaOH+H2CO3具有弱酸性，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，生成钠盐，易溶于水，水溶液呈碱性，与酸性药物接触或吸收空气中的CO2类，可析出沉淀。弱酸强碱盐溶液浑浊2）水解性临床应用注射用苯巴比妥钠时要注意哪些问题？

本品钠盐水溶液放置易分解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。苯巴比妥钠注射剂不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂，注射剂要临用前配制。3）与Ag+反应。

4）与Cu2+

反应。与铜吡啶试液作用显紫色。

紫色5)与亚硝酸钠-硫酸试液反应，显橙黄色，随即转为橙红色；6)与甲醛-硫酸试剂反应，生成玫瑰红色产物，在甲醛溶液和硫酸液接界面形成玫瑰红色环。

以上两个反应可用以区分不含苯环的巴比妥类药物

3.体内代谢主要在肝脏进行代谢，包括5位取代基的氧化，水解开环等。

5位取代基为苯环，不易被代谢氧化，因此在体内的停留时间长，即作用时间长。约11%~25%在肝脏代谢为羟基苯巴比妥，再和葡萄糖醛酸结合后排出体外，其余大多以原药排出体外。

4.临床应用

本品为长效类的镇静催眠药和抗惊厥药。临床用于治疗焦虑、失眠、癫痫大发作等。

小结镇静催眠药巴比妥类通式一般性质弱酸性水解性与银盐反应与铜吡啶试液反应丙二酰脲衍生物苯巴比妥名称，结构，性质，合成，体内代谢，用途构效关系讨论思考某诊所医生给患者开具的处方中有苯巴比妥钠注射剂，并另开有维生素C注射液，请分析：（1）苯巴比妥钠注射剂是水针还是粉针剂，为什么？（2）苯巴比妥钠注射剂能不能与维生素C配伍使用？为什么？模块四

中枢、外周神经系统药物的性质与合成学习单元单元一、中枢神经系统药物的性质单元二、外周神经系统药物的性质单元三、苯妥英钠合成工艺技术

单元一、中枢神经系统药物的性质（二）

第一节镇静催眠药（二）

学习内容二、苯二氮卓类

（一）概述20世纪60年代发展起来的。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。化学结构特征为具有苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的1,4-苯并二氮杂卓类母核。1,4-苯并二氮杂卓氯氮卓苯并庚氧二嗪喹唑啉N－氧化物氯氮卓的发现氯氮卓地西泮(安定)(利眠宁)氯氮卓结构改造得地西泮。1地西泮口服在胃酸的作用下，主要发生4，5位间开环水解，尤其当在7位和1，2位有强的吸电子基团(如-NO2)或三唑环等存在时，水解反应几乎是在4，5位上进行。4，5位开环为可逆性水解，当开环化合物进入碱性的肠道时又闭环成原药。12457地西泮结构改造之一硝西泮、氯硝西泮、氟西泮等。

Cl这些药物作用较地西泮强吗？为什么？苯二氮卓环1，2位拼合三氮唑，增加药物对代谢的稳定性，提高与受体的亲和力，从而使其生物活性明显增加。

艾司唑仑阿普唑仑三唑仑

地西泮结构改造之二本类药物在体内大都经过生物转化，如脱甲基、氧化等。生成的代谢产物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，临床常用的有奥沙西泮、替马西泮、劳拉西泮。

地西泮结构改造之三奥沙西泮替马西泮劳拉西泮地西泮

化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮。又名安定。

（二）典型药物175432

1.物理性质本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦；在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。

2.化学性质

水解开环反应(苯二氮卓类药物共有的反应)

分子中有内酰胺和亚胺结构，在酸性或碱性溶液中，受热易水解。水解开环发生在1，2位或4，5位。

4，5位水解（H+时开环，OH-时闭环）不影响药物的生物利用度。

1，2位水解，活性消失。内酰胺亚胺仲胺，无重氮化偶合反应结构中有氯原子，呈有机氯离子的鉴别反应。溶于硫酸，在紫外灯（365nm）下显黄绿色荧光。在酸性条件下，与碘化铋钾反应生成橙红色复盐沉淀，放置后颜色加深。

用氧瓶燃烧法进行有机破坏，以5%氢氧化钠溶液作为吸收液，待燃烧完全后，用稀硝酸酸化，溶液显氯化物的鉴别反应。

3.体内代谢主要在肝脏进行，其代谢途径为N1去甲基，C3羟基化，形成的羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出体外。C3

羟基化代谢物仍有活性。

4.临床应用本品用于镇静、催眠、抗焦虑、抗癫痫和抗惊厥。

奥沙西泮

*化学名：5-苯基-3-羟基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，又名去甲羟安定、舒宁。1.物理性质：白色或类白色的结晶性粉末；在水中几乎不溶。地西泮的活性代谢产物。旋光性：有手性碳原子，右旋体作用比左旋体强，目前使用其外消旋体。*2.化学性质：在酸或碱中加热水解，水解产物可发生重氮化-偶合反应，产生橙红色沉淀，放置后颜色渐变暗。芳伯氨基3.药理作用：本品作用与地西泮相似，但较弱。用于神经官能症、失眠及癫痫的辅助治疗。半衰期短，清除快。适用于老年人或肾功能不良者。艾司唑仑化学名为8-氯-6-苯基-4H-[1，2，4]-三氮唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂卓，又名舒乐安定。87162453性质白色或类白色结晶性粉末，易在三氯甲烷或醋酐中溶解，几乎不溶于水。1，2位并入三氮唑环，增加了药物与受体的亲和力及代谢稳定性，活性增强。在酸性溶液中加热水解后，水解产物会发生重氮化-偶合反应。

为新型高效的镇静催眠及抗焦虑药，而且具有广谱抗癫痫作用，毒副作用较小。说明水解产物有什么基团？20世纪90年代上市，非苯二氮卓结构的杂环类：咪唑并吡啶类的唑吡坦、环吡咯酮类的佐匹克隆、吡唑并嘧啶类的扎来普隆。

三、其他类

唑吡坦佐匹克隆扎来普隆选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合；有较强的镇静催眠作用，对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱；在正常治疗周期内，较少产生耐受性和身体依赖性。酒石酸唑吡坦酒石酸本品为白色结晶或结晶性粉末，易溶于水。lgP为2.43。固体对光和热均稳定，水溶液在pH1.5～7.4稳定。

口服吸收快，有首过代谢，主要发生氧化反应，半衰期为2小时，作用时间短，在体内无蓄积。催眠作用强，抗焦虑、肌松作用少，不易产生耐受性和成瘾性。1988年在法国申请上市，有取代苯二氮卓类的趋势。吡啶并咪唑小结镇静催眠药巴比妥类苯并二氮杂卓类其它类唑吡坦通式一般性质弱酸性水解性与银盐反应与铜吡啶试液反应丙二酰脲衍生物苯巴比妥名称，结构，性质，合成，体内代谢，用途构效关系基本结构，地西泮，奥沙西泮、艾司唑仑讨论思考1.苯并二氮卓类药物结构改造的目标和方法有哪些？2.临床使用的地西泮剂量为5mg/片，艾司唑仑为1mg/片，阿普唑仑为0.4mg/片，请分析原因？祝愿大家拥有好睡眠！模块四

中枢、外周神经系统药物的性质与合成学习单元单元一、中枢神经系统药物的性质单元二、外周神经系统药物的性质单元三、苯妥英钠合成工艺技术

单元一、中枢神经系统药物的性质

（三）

第二节抗癫痫药

学习内容第二节抗癫痫药

癫痫是一种阵发性的暂时性大脑功能失调综合症，表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍等症状，一般认为是由于不同病因引起脑灰质神经元群过度放电的结果。

癫痫俗称“羊癫风”，患者发病时表现为突然昏倒，四肢抽搐，口吐白沫，双目上视，发出如似猪羊声音，所以得名。每年2月14日的情人节也是国际癫痫病日。

按发病表现，可分为大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作和癫痫持续状态。抗癫痫药（antiepileptics）是一类防止或减少中枢神经元病理性过度放电而防止和控制癫痫发作的药物。

典型药物

苯妥英钠

化学名：5,5-二苯基-乙内酰脲钠盐。又名大伦丁钠。

51234苯巴比妥

1.性质本品水溶液露置空气中会吸收二氧化碳而析出游离的苯妥英。临床应用中苯妥英钠能与酸性药物配伍吗？

本品分子中具有内酰脲结构，在碱性溶液中受热易水解，可生成二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。

临床应用中苯妥英钠适宜的剂型是什么？

本品与铜吡啶试液反应显蓝色；与硝酸银或二氯化汞试液反应生成白色沉淀，但沉淀不溶于氨试液。

如何区分苯妥英钠与苯巴比妥钠？

2.合成以苯甲醛为原料，以维生素B1为催化剂，经安息香缩合，生成二苯乙醇酮，随后氧化为二苯乙二酮，再在碱性醇液中与脲缩合、重排制得。

3.体内代谢

本品在肝脏代谢，主要代谢产物是羟基化的无活性产物及水解开环的产物，它们与葡萄糖醛酸结合后排出体外。

4.临床应用本品为抗癫痫药，是治疗癫痫大发作的首选药，也用于治疗中枢神经痛、外周性神经痛以及抗心律失常。

药物代谢反应的哪种？

卡马西平

化学名：5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺。又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪。

卓在干燥、室温下，较稳定。片剂在潮湿的环境中可生成二水合物使片剂表面硬化，溶解和吸收困难，药效下降至原来的1/3。本品长时间光照，固体表面由白色变橙色，是因为发生聚合和氧化反应，部分生成二聚体和10，11-环氧化物等。如何贮存保管卡马西平片剂?

避光密闭口服后在胃肠道吸收，由于水溶性差，吸收慢且不规则。经肝脏代谢，主要代谢产物为10,11-环氧卡马西平，10,11-二羟基卡马西平，后者与葡萄糖醛酸结合经肾脏排出。

对癫痫大发作最有效，对局限性发作和混合型癫痫也有一定疗效。

第三节抗精神失常药

学习内容第三节抗精神失常药

按临床用途分为一、抗精神病药二、抗抑郁药三、抗躁狂药按化学结构分为1.吩噻嗪类2.噻吨类(硫杂蒽类)3.丁酰苯类4.二苯丁基哌啶类5.苯甲酰胺类6.二苯并氮杂卓类一、抗精神病药

盐酸氯丙嗪

化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐。又名冬眠灵。

吩噻嗪类典型药物

1.性质本品为白色或乳白色结晶性粉末；味极苦；有引湿性；在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚或苯中不溶；mp194℃~198℃。水溶液显酸性，5%的水溶液pH值为4~5，游离碱的pKa值9.3。

盐酸氯丙嗪水溶液中加入氢氧化钠或碳酸钠或碳酸氢钠等溶液有何现象？临床应用中本品不能与哪种性质的药物配伍使用？

具吩噻嗪环，易被氧化。在空气或日光中放置，渐变成红色。其注射液在日光下，易氧化变质且pH下降。用对氢醌、连二亚硫酸钠、Vc等抗氧化剂可以阻止变色。

水溶液遇硝酸氧化形成自由基或醌式结构而显红色。这是吩噻嗪类化合物的共有反应。遇三氯化铁显稳定的红色。临床应用有什么注意事项？

2.临床应用临床用于治疗精神分裂症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。与哌替啶、异丙嗪制成冬眠合剂，作为高热、烧伤中毒性休克的辅助治疗药物。

吩噻嗪类药物所特有的毒副反应：光毒过敏反应。因此服药期间应防止过多的日光照射。

奋乃静

化学名：4-[3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基]-1-哌嗪乙醇

。

具有吩噻嗪环，易被氧化。对光敏感，日光照射约2h后，逐渐变色。抗精神病药作用比氯丙嗪强约6~10倍，但镇静作用较弱。主要用于治疗精神分裂症及躁狂症。侧链上的醇羟基与长链脂肪酸成酯后，脂溶性提高，吸收减慢，水解成原药的时间减慢，作用时间延长。

避光密闭保存将侧链含有醇羟基的药物和长链脂肪酸成酯，成为供肌注的长效药物。如氟奋乃静的庚酸酯可每隔2-3周注射一次，癸酸酯可每隔4周注射一次。适用于拒绝服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者。癸酸酯庚酸酯抑郁是一种特殊的心境,病人常觉生活没有意思,心情沉重，做事缺乏动力，对外界的兴趣减退或消失，自信心下降。病人整日忧心忡忡，有时可有自杀的念头或行动，值得重视。全世界人口中抑郁症的患病率约为3%，治疗方法：

1、药物治疗2、心理治疗。二、抗抑郁药

（一）概述根据作用机制分为1.去甲肾上腺素再摄取抑制剂(三环类抗抑郁药，TCA

)2.单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）3.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）

4.5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂（SNRI）

丙咪嗪阿米替林

1.去甲肾上腺素再摄取抑制剂(三环类抗抑郁药，TCA)。丙咪嗪最早使用，结构改造得到阿米替林、氯米帕明、多塞平、阿莫沙平、马普替林等。

2.单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）常用于对三环类耐药者，用药时需注意饮食。目前新型的MAOIs有吗氯贝胺、托洛沙酮等。

吗氯贝胺托洛沙酮

3.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）选择性好、作用强、对心血管系统毒性小且易于耐受，无论短期还是长期使用，其安全性均高于三环类，是目前临床一线抗抑郁症药物。典型药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰等。西酞普兰舍曲林

帕罗西汀

氟西汀氟伏沙明目前抗抑郁的“五朵金花”4.5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂（SNRI）

对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用。代表药物文拉法辛，用于治疗焦虑性抑郁症，对中度和重度抑郁症均有良好的效果。

文拉法辛（二）典型药物

盐酸氟西汀

化学名：（±）-N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐。又名百忧解。

*

1.性质本品为白色或类白色结晶性粉末；在甲醇中溶解，在水中微溶。有手性碳原子，临床使用外消旋体，其中S异构体的活性较强。

2.体内代谢

在肝脏代谢，主要为活性代谢物N-去甲氟西汀，并通过肾脏排泄。半衰期较长，为1~6天，N-去甲氟西汀的半衰期可长达4~16天。

3.临床应用长效口服抗抑郁药，用于治疗重性抑郁症，强迫症。药物代谢的哪种？盐酸阿米替林

化学名：N,N-二甲基-3-(10，11-二氢-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)-1-丙胺盐酸盐。白色至微黄色结晶性粉末；极易溶于水、乙醇和三氯甲烷。具双苯并稠环共轭体系，侧链有脂肪族叔氮结构。水溶液不稳定，对光线敏感，易被氧化分解，毒性增大，金属离子可催化该反应，常加入0.1%EDTA-2Na，可增加药物的稳定性。临床上最常用的三环类抗抑郁药，作用在于抑制5-HT和NA的重摄取，对5-HT重摄取的抑制更强，镇静和抗胆碱作用亦较强。主要用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。躁狂症是以情感的病理性高涨为特征的一种精神疾病。突出的症状是强烈而持久的喜悦和兴奋，患者眉飞色舞，欢乐之情溢于言表。但稍不如意，也可能大吵大闹，暴跳如雷。常表现为有始无终，惹是生非，影响四邻，甚至会产生破坏行为。三、抗躁狂药

常用的抗躁狂药是碳酸锂Li2CO3

。碳酸锂在体内不降解，无代谢产物，绝大部分经肾排出，80%可由肾小管重吸收，消除速度因人而异，特别与血浆内的钠离子有关，钠盐能促进锂盐经肾排出。锂盐的治疗指数低，治疗量和中毒量较接近，应对血锂浓度进行监测，及时发现急性中毒。服药期间不可用低盐饮食，长期服药者应定期检查肾功能和甲状腺功能。

讨论思考1.服用盐酸氯丙嗪后为什么不能晒太阳？2.延长奋乃近作用时间的结构改造方法？小结抗精神失常药抗精神病药盐酸氯丙嗪、奋乃静的名称、结构、性质和用途抗抑郁药盐酸氟西汀、盐酸阿米替林的名称、结构、性质和用途

抗狂躁药碳酸锂的特点和用途总结

第一节镇静催眠药一、巴比妥类二、苯二氮卓类三、其他类

第二节抗癫痫药