直接压片工艺在低剂量药物制剂中的应用

直接压片工艺在低剂量药物制剂中的应用

在口服制剂中，某些药物含有活性物质的剂量较低。对于主药剂量极低的制剂,为保证含量均匀性的稳定性,制剂工艺开发时,一般选择成本较高的湿法制粒工艺,但一些对湿、热不稳定的药物,存在含量下降、含量均匀性不稳定性的问题,影响产品质量。根据制剂理论,当主药和辅料的粒径在相同范围时,具有获得均匀混合物的可能。对于低剂量药物(如主药含量在50mg以下),处方中含有较多的辅料,流动性、可压性、润滑性主要取决于辅料。随着新型药用辅料的发展,如:直压甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、乳糖等,选择合适的辅料用于主药含量低的药物中,使直接压片工艺在低剂量药物制剂工艺中应用成为可能。本文以苯磺酸氨氯地平片(5mg)为研究药物,探索该药物是否能与相对粒径更大的辅料形成均匀的混合物,并在直接压片工艺中保证良好的含量均匀度,且所制得的片具有良好的可压性、含量均匀性和溶出性能。1仪器和试剂盒1.1ypd-30a药剂PG55旋转式压片机(北京国药龙立科技有限公司);YPD-30A片剂硬度计(上海黄海药检厂);WB-98A片剂脆碎度测定仪(北京国立和分析仪器有限公司);RCZ-6B溶出度试验仪(上海黄海药检厂)。1.2ls-4-拉格尼亚,德国法苯磺酸氨氯地平(cadilapharmaceuticalslimited);直压甘露醇(德国默克集团);微晶纤维素(日本旭化成株式会社);磷酸氢钙(连云港德邦精细化工);硬脂酸镁(贵州省桐梓县光彩化工有限公司)。2处方和准备2.1添加甘露醇和微晶纤维素磷酸氢钙和乳糖为典型的脆性辅料,甘露醇和微晶纤维素为典型的塑性辅料,添加甘露醇和微晶纤维素不仅可降低片剂在储存中硬度下降的风险,还可以增加物料的塑性。故选择直压甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙;微晶纤维素PH-102的流动性较好,故选择PH-102,改善流动性。2.2设计手稿设计苯磺酸氨氯地平6.94g、直压甘露醇100g微晶纤维素50g、磷酸氢钙41g硬脂酸镁2.0g(共制成1000片)。2.3制作部分苯磺酸氨氯地平过200目筛,再与直压甘露醇、微晶纤维素PH-102、磷酸氢钙、硬脂酸镁等量递加法混合均匀,用旋转式压片机压片。3结果3.1培养液的堆积以休止角为考察指标,对颗粒流动性进行考察。将混合颗粒放在固定于圆形培养平皿的中心点上面的漏斗中,培养皿的半径为r,粉末从漏斗中流出,直至颗粒堆积至从平皿边缘溢出为止。测出颗粒形成的圆锥体的顶点到平皿边缘的高度H,休止角可由下式计算:tanα=H/r,结果为28.3,说明颗粒流动性良好。3.2硬度测定及硬度测定法在不同压力下压片,分别取片芯置于片剂硬度计测硬度,结果如图1所示。结果说明:随着设备压力的增加,片芯硬度增加,直接混合制得的颗粒具有良好的可压性。3.3胶片脆碎度测定采用脆碎度测定仪,依法测定分别取样品置于片剂脆碎度检测仪中转动100次,测其减失重量,结果如图2所示。结果显示:减失重量均小于1%,片芯具有良好的耐磨性。3.4盐酸溶液溶出情况取样品,按溶出度检查方法,在pH1.2盐酸溶液中,检测其溶出情况,并与数据库标准曲线对比,f2因子为37.0,如图3所示,能达到与数据库一致的效果。3.5含量均匀度取样品考察含量、含量均匀度,每片含量:97.1,100.2,98.6,98.5,103.6,102.9,97.8,104.3,101.0,96.6,均在95%~105%之间,含量均匀度(A+1.80S)小于15。4避免药物受湿、热的影响直接压片工艺最大的优势在于能够缩短工艺流程,缩短制造周期,减少能源的消耗,提高生产效率。制得的片芯具有良好的可压性和溶出性能,并且避免水分的引入,避免药物受湿、热的影响。如苯磺酸氨氯地平片等对光、热不稳定的药物,不适用于湿法制粒工艺,应用直接压片工艺更有利于保证产品质量。低剂量药物(如主药含量在50mg以下)采用直接压片工艺时,单纯的物理混合往往无法保证含量均匀度的稳定性,需通过选择