骨肉瘤的治疗进展

骨肉瘤的治疗进展

骨肉瘤是青少年常见的恶性骨肿瘤，其发病率位于原骨肿瘤的第一位。20世纪70年代,其标准治疗方法是截肢术,但其5年生存率仍低于20%1骨肉瘤的手术治疗骨肉瘤外科治疗的目的已从挽救生命发展到最大限度地保存患肢功能。截肢术是早期骨肉瘤的一个重要治疗手段,对于破坏广泛和辅助治疗无效的恶性骨肿瘤,截肢术是一种不得已却有效的治疗方法。对于截肢手术,截骨平面至少需要5cm的无瘤边界。大多数医师认为,肿瘤平面外5cm为截骨安全平面,但必须有可靠的参考标准,根据术前磁共振成像设计四肢骨肉瘤的截骨部位为临床提供了这一标准。目前对骨肉瘤已很少行截肢手术,特别是新辅助化疗应用以来,除非患者主动要求行此手术。随着新辅助化疗支持下的保肢综合治疗在临床的普及,保肢手术已取代截肢术,成为骨肉瘤外科治疗的新标准常见的重建方式包括以下几种。(1)自体或异体骨移植:自体骨移植包括带血管或不带血管的自体骨,如腓骨、锁骨移植等;异体骨一般多和自体骨移植联合应用,能够为自体骨提供爬行替代的基质。(2)瘤段骨切除加关节融合术:术后可减轻疼痛并带来关节稳定,但很多学者认为此法造成关节功能的永久丧失,目前临床较少开展。(3)瘤段骨灭活再植:灭活的肿瘤骨再利用具有手术简便、费用低、无需考虑骨匹配等优点,同时灭活的肿瘤细胞可以发挥免疫作用;不足之处在于骨的修复重建过程中易发生病理性骨折。(4)人工假体置换术:适用于靠近关节部位的肿瘤,术后即刻恢复患肢功能,可早期活动及承重,目前临床在髋和膝关节应用较多。(5)旋转成形术:主要用于儿童股骨远端及胫骨近端病变,此法将踝关节旋转180°,功能相当于膝下截肢,对于儿童保肢具有积极意义,但遗憾的是多数国人无法接受其外观。骨肉瘤保肢术修复重建方法众多,术前必须准确判断病灶的安全外科边界,制订个体化的功能重建方案,最大限度地保留患肢功能2新辅助化疗的概念骨肉瘤的化疗疗效得到肯定始于20世纪70年代,当时的化疗是作为外科手术后的辅助治疗,以期消灭手术不能完全清除的病灶及转移灶。70年代后期,为在术前消灭肿瘤的亚临床性,缩小周围反应带,为保肢手术创造条件,创新性的术前化疗被大胆地用于临床并取得效果。1982年,有学者提出新辅助化疗的概念,即将传统的术后化疗改为术前即开始使用化疗药物,其意义在于:可以早期进行全身治疗,消灭潜在的微小转移灶;可以根据肿瘤坏死率评估术前化疗疗效,指导术后化疗;缩小肿瘤水肿带,提高保肢率,减少复发率。这一概念被大家接受、认可,随后广泛运用于临床,并逐渐形成了新辅助化疗支持下的保肢综合治疗,使骨肉瘤的保肢手术彻底取代了常规截肢术,而且将骨肉瘤的5年生存率大幅提高。新辅助化疗概念的提出,成为骨肉瘤治疗史上的里程碑,这一概念沿用至今。骨肉瘤的化疗药物自20世纪70年代以来不断更新,目前临床最常用、疗效确切的化疗药物是多柔比星、大剂量甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺3临床治疗手段非临床治疗手段,仅是临床应用在难以保放射治疗是恶性肿瘤综合治疗的主要方法之一,骨肉瘤虽对放射性治疗不敏感,但仍是保肢综合治疗的一种有效治疗手段,目前临床亦有应用。细胞DNA是放射治疗中电离辐射最主要的靶分子,肿瘤细胞接受放射治疗时,能产生大量的活性氧分子,造成DNA氧化性损伤,并最终导致细胞死亡4骨肉瘤的化疗目前临床针对于骨肉瘤的介入治疗主要是动脉插管化疗栓塞术,可以提高肿瘤局部血循环的药物浓度,达到有效杀灭肿瘤细胞的目的。目前国内外公认的动脉内插管化疗治疗骨肉瘤有效评价标准为:(1)原增粗的肿瘤供血血管管径变细;(2)新生肿瘤血管减少,肿瘤染色变淡或消失;(3)肿块压迫移位的周围血管恢复正常走行。临床应用结果表明,介入治疗能有效地杀灭癌细胞,有效地控制远方转移、提高生存率,为保肢手术创造条件。5免疫细胞活力免疫治疗是调动机体的免疫功能以杀伤肿瘤细胞,免疫疗法中细胞因子作为最基本的要素,具有调节免疫细胞的激活、增殖和功能活性的作用。骨肉瘤的免疫治疗,包括非特异免疫治疗、特异免疫治疗、过继免疫治疗和免疫向导治疗等。目前,白细胞介素2已用于骨肉瘤术后治疗,并临床取得疗效。Williams等6患者骨肉瘤的治疗骨肉瘤确切的发病机制尚不清楚,随着肿瘤基因水平研究的不断深入,已发现骨肉瘤的发生也与基因突变有关,如骨肉瘤患者的两种抑癌基因,即p53基因和磷酸酶与张力蛋白同源物基因发生突变,使得这类患者易患骨肉瘤。基因治疗是将正常基因或有治疗作用的基因通过载体导入人体靶细胞,以纠正基因缺陷或发挥治疗作用,达到治疗目的的生物医学方法。近年来,随着分子生物学研究的进展,骨肉瘤的基因治疗也取得了很大进展。目前用于肿瘤基因治疗的载体包括:病毒载体和非病毒载体两大类。病毒能自然感染细胞,从而将自身的遗传物质带给宿主细胞发挥治疗作用,具有高效大容量等一系列特点7dna聚合酶和端粒酶抑制剂肿瘤尤其是恶性肿瘤最显著的特点是肿瘤细胞与整个机体不相协调的持续性的异常增生。目前尚不知究竟是何原因导致了恶性肿瘤的无限性失控生长。近年来,端粒酶的发现及研究不仅对此作出了合理的解答,而且也极大地丰富了对肿瘤发生与发展过程的认识,同时也为肿瘤的治疗提供了新的思路和启示。端粒酶是一种含RNA并负责端粒合成的核糖核蛋白DNA聚合酶,由人端粒酶反转录酶、人端粒酶RNA组分及人端粒酶相关蛋白1组成。端粒是构成真核生物染色体的天然末端,由DNA和蛋白质构成,端粒随着细胞的分裂与增殖逐渐减少。端粒酶利用其自身人端粒酶RNA组分所携带的RNA为模板,在人端粒酶反转录酶的反转录催化下,将端粒重复序列合成到染色体末端,延长或稳定了随着细胞分裂而进行性短缩的端粒,在细胞永生化和恶性肿瘤的发生、发展中起到了重要作用。端粒酶是潜伏在人体肿瘤内的一种激活酶,有研究表明,在正常体细胞中,端粒酶活性受限制,但在癌细胞中却再激活。端粒酶在人体肿瘤组织中平均阳性率为84.8%,而在正常组织检测中则无表达。在人类>90%的肿瘤,尤其是恶性肿瘤中,端粒酶的表达都有增加,表明其在肿瘤发生的过程中起着关键作用,特别是端粒酶的再激活,消除了因端粒的缩短对肿瘤发展的抑制作用。端粒、端粒酶与肿瘤的关系是近年来受到国际医学界高度重视的研究热点,通过各种途径抑制端粒酶的活性,将有效地抑制肿瘤的生长,而对大多数正常细胞没有影响8tsc的提出近年来有大量研究表明,肿瘤组织中只有极少数细胞具有自我更新能力和多向分化潜能,表现出干细胞特性,因而提出肿瘤干细胞(tumorstemcell,TSC)的观点。之后陆续在乳腺癌、脑肿瘤、骨恶性肿瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、头颈部恶性肿瘤等实体瘤中也分离出TSC9骨肉瘤的新治疗骨肉瘤虽然病死率很高,但近年来对骨肉瘤的基础和临床研究已取得很大进展,针对骨肉瘤的治疗也取得一系列新的突破,尤其是新辅助化疗支持下的保肢综合治疗在临床广泛地