呼出气一氧化氮水平与孟鲁司特治疗慢性咳嗽患者效果的相关性

呼出气一氧化氮水平与孟鲁司特治疗慢性咳嗽患者效果的相关葛林阳;史少明;吴立峥;杨良凤;郑海霞;杭燕萍;陈刚;赵明明【期刊名称】《《江苏大学学报(医学版)》》【年(卷)，期】2019(029)005【总页数】4页(P447-450)【关键词】呼出气一氧化氮;孟鲁司特;慢性咳嗽咳嗽变异性哮喘;嗜酸性粒细胞性支气管炎【作者】葛林阳;史少明;吴立峥;杨良凤;郑海霞;杭燕萍;陈刚;赵明明【作者单位】南京市高淳人民医院呼吸内科江苏南京211300【正文语种】中文【中图分类】R441.5;R974.2慢性咳嗽常见的病因为咳嗽变异性哮喘(coughvariantasthma,CVA)、胃食管反流、嗜酸性粒细胞性支气管炎(eosinophilicbronchitis,EB)等［1-2］。慢性咳嗽患者以咳嗽为唯一症状或主要症状，X线检查无明显异常，但长期以来误诊率很高，一般的止咳对症治疗效果差。呼出气一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide，FENO)监测EB具有较高的特异性和敏感性，对于慢性咳嗽诊断有重要价值［1,3-4］。孟鲁司特(孟鲁司特钠)是强效的白三烯受体拮抗剂，能够改善气道炎症，有效控制部分慢性咳嗽患者的症状，且用药安全，毒副作用小、不良反应少见［5-6］。孟鲁司特用于治疗慢性咳嗽时，其疗效尚不清楚，故本研究拟探讨FENO在预测孟鲁司特治疗慢性咳嗽患者效果中的价值。1对象与方法1.1病例选取2017年1月至2018年12月于我院门诊就诊的120例慢性咳嗽患者作为研究对象，按照FENO检测水平分为FENO正常组(<25ppb)及FENO增高组(225ppb)。再将各组患者进一步随机分为对症治疗组及孟鲁司特治疗组。本研究获得本院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。入选标准：符合《咳嗽的诊断与治疗指南(2015版)》［2］中慢性咳嗽的诊断标准，即咳嗽时间在8周以上，胸部X线检查无明显异常，以咳嗽为主要或唯一症状。排除标准：有鼻炎、鼻窦炎、慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺癌、间质性肺炎等呼吸系统疾病史或合并其他系统严重疾病；4周内曾使用糖皮质激素；2个月内服用血管紧张素转化酶抑制剂药物史；2周内患有上呼吸道感染；妊娠、哺乳、18周岁以下及患有精神疾病者；长期吸烟史者。1.2治疗及随访对症治疗组给予强力枇杷露(杭州胡庆余堂药业有限公司)10mL,每日3次口服，孟鲁司特治疗组在此基础上加用孟鲁司特(顺尔宁，杭州默沙东制药有限公司)10mg，每晚一次口服；治疗4周后随访。1.3观察指标1.3.1FENO测定用FENO测定仪(NIOX，瑞典Aerocrine公司)行FENO检测，检测方法按照美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸病学会(ERS)操作标准及产品说明书进行，单位为ppb；要求患者检查当天禁剧烈运动，禁烟酒，禁食高硝酸盐食物，禁用支气管扩张剂，检查时呼气时间为10s。1.3.2肺功能检测用德国耶格CareFusion肺功能仪进行检查，选取第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1/Pre)及第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)作为主要观察指标。1.3.3咳嗽症状评分按照《咳嗽的诊断与治疗指南(2015版)》［2］中的方法，记录患者治疗前后的咳嗽症状评分。1.3.4Leicester咳嗽生活质量问卷(LCQ)评分使用LCQ评分［7］，评估患者的咳嗽严重程度及生活质量，记录患者治疗前后的问卷评分。1.3.5疗效判定患者经治疗后咳嗽症状评分、LCQ评分均有下降判定为症状缓解，否则为症状未缓解。1.3.6不良反应观察患者治疗期间是否出现不良反应，如口渴、腹泻、皮疹、恶心、呕吐、失眠、眩晕、嗜睡、心悸等，记录严重程度以及对患者工作、生活的影响。1.4统计学处理用SPSS22.0软件处理数据，计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用X2检验；使用Spearman相关分析评估接受孟鲁司特治疗患者的FENO检测水平与咳嗽症状缓解与否的相关性；绘制FENO预测慢性咳嗽患者经孟鲁司特治疗有无反应的ROC曲线。P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1—般资料比较FENO正常患者中，对症治疗组及孟鲁司特组间性别、年龄、治疗前咳嗽症状评分、LCQ评分、FENO检测值、肺功能FEV1/Pre及FEV1/FVC等基线数据比较，差异均无统计学意义(P均〉0.05)。FENO增高患者中，对症治疗组及孟鲁司特组基线数据比较差异亦无统计学意义(P均>0.05)。见表1、表2。表1FENO正常患者基线数据比较基线数据对症治疗组(n=25)孟鲁斯特组(n=26)x2/t值P值男/女7/187/190.010.931年龄(岁)36.88±11.2637.69±10.200.310.757FEV1/Pre96.94±7.0797.31±9.290.180.854FEV1/FVC83.16±3.3282.39±3.420.950.345咳嗽症状评分(分)2.85±0.502.89±0.630.240.812LCQ评分(分)74.32±13.4877.63±12.371.060.292FENO检测值(ppb)11.82±5.4612.26±5.270.340.738表2FENO增高患者基线数据比较基线数据对症治疗组(n=34)孟鲁斯特组(n=35)x2/t值P值男/女10/2412/230.190.664年龄(岁)40.76±8.8739.62±12.040.390.702FEV1/Pre97.4±8.1295.79±8.550.690.496FEV1/FVC82.56±3.3582.39±4.100.160.877咳嗽症状评分(分)3.52±0.963.08±0.981.630.109LC。评分(分)85.24±13.7181.23±15.470.980.333FENO检测值(ppb)39.56±13.6349.15±29.171.490.1412.2不同FENO水平患者治疗后咳嗽症状比较FENO正常患者中，对症治疗组及孟鲁司特组治疗后咳嗽症状评分(t=0.77,P=0.443)和LCQ评分(t=0.39,P=0.697)比较差异无统计学意义；而FENO增高患者中，与对症治疗组相比，孟鲁司特组咳嗽症状评分明显降低(t=2.54,P=0.014)、LCQ评分明显降低(t=2.02,P=0.049)，见图1。a:P<0.05图1不同FENO水平患者治疗后咳嗽症状比较FENO水平与咳嗽症状缓解的相关性Spearman相关分析显示，接受孟鲁司特治疗患者的FENO水平与咳嗽症状缓解存在一定的弱相关(r=0.279,P=0.03)。ROC曲线分析FENO预测慢性咳嗽患者经孟鲁司特治疗的ROC曲线下面积为0.683(P=0.031),最佳阈值8.5ppb，敏感度93.3%，特异度43.7%。见图2。图2FENO预测慢性咳嗽患者经孟鲁司特治疗的ROC曲线2.5不良反应所有纳入患者中，除接受孟鲁司特治疗患者中1例出现嗜睡和1例出现消化不良症状外，其余均无特殊不良反应。2例出现不良反应的程度较轻，不影响工作及生活。3讨论本研究结果显示，孟鲁司特对于FENO增高的慢性咳嗽患者疗效较FENO正常者更佳。在临床慢性咳嗽患者中，FENO增高的患者表现通常以CVA、EB为主，首选治疗为吸入糖皮质激素，CVA患者可联用B受体激动剂，对于一些拒绝或无法正确使用吸入糖皮质激素的患者可以考虑使用白三烯受体拮抗剂。孟鲁司特能够与白三烯受体竞争性结合，阻断白三烯收缩支气管平滑肌、增加血管通透性、促进黏液分泌、促进炎性细胞募集以及和其他炎症介质相互作用引起炎症级联反应放大等生物学效应，从而有效抑制CVA、EB引起的气道炎症［2,6,9］。本研究中FENO增高患者经孟鲁司特治疗能够取得较好效果，很可能与CVA、EB占有较大比重有关。FENO检测可帮助预测慢性咳嗽患者吸入糖皮质激素治疗的效果［8,10-11］。因孟鲁司特具有强效的抗炎作用，故推测FENO对于孟鲁司特治疗慢性咳嗽患者具有类似的预测效果。本研究Spearman相关分析显示接受孟鲁司特治疗患者的FENO水平与咳嗽症状缓解存在一定的弱相关；FENO预测慢性咳嗽患者经孟鲁司特治疗的ROC曲线特异度为43.7%。因特异度较低，难以用其预测孟鲁司特治疗慢性咳嗽的效果。上述结果表明用FENO检测值来预测慢性咳嗽患者经孟鲁司特治疗有无反应的准确性偏低。分析可能原因：①组间比较显示孟鲁司特对于FENO增高的慢性咳嗽患者疗效较FENO正常者更佳，考量的是FENO是否增高这一定性指标。但以某一具体FENO检测值来预测疗效时，考量的是定量指标，因此二者有所区别。②临床FENO增高患者以CVA和EB为主，但并非全部，且CVA和EB本身在FENO水平及对孟鲁司特的治疗反应方面均有差异，在未明确具体慢性咳嗽病因的情况下，难以实现预测指标的高精确度要求。这与最近的一项关于FENO用于预测成人慢性咳嗽患者中CVA和EB的诊断准确性的系统评价结果相一致，Song等［1］认为FENO作为检测慢性咳嗽成人患者CVA的一种常规检测具有诊断价值。然而，FENO检测可能对预测慢性咳嗽非哮喘患者的EB没有帮助。③FENO水平与孟鲁司特治疗慢性咳嗽患者的效果非线性相关，并非FENO越高孟鲁司特疗效越好或FENO越低孟鲁司特疗效越差，因而确定其最佳阈值较为困难。综上所述，孟鲁司特对于FENO增高的慢性咳嗽患者疗效较FENO正常者更佳，可在FENO增高的慢性咳嗽患者的经验性治疗中考虑选用。［参考文献］【相关文献】SongWJ,KimHJ,ShimJS,etal.Diagnosticaccuracyoffractionalexhalednitricoxidemeasurementinpredictingcough-variantasthmaandeosinophilicbronchitisinadultswithchroniccough:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].JAllergyClinImmunol,2017,140(3):701-709.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2015)[J].中华结核和呼吸杂志，39(5):323-354.DweikRA,BoggsPB,ErzurumSC,etal.AnofficialATSclinicalpracticeguideline:interpretationofexhalednitricoxidelevels(FENO)forclinicalapplications[J].AmJRespirCritCareMed,2011,184(5):602-615.BaoW,ZhangX,LvC,etal.Thevalueoffractionalexhalednitricoxideandforcedmid-expiratoryflowaspredictivemarkersofbronchialhyperresponsivenessinadultswithchroniccough[J].JAllergyClinImmunolPract,2018,6(4):1313-1320.SadeghiMH,WrightCE,HartS,etal.Phenotypingpatientswithchroniccough:Evaluatingtheabilitytopredicttheresponsetoanti-inflammatorytherapy[J].AnnAllergyAsthmaImmunol,2018,120(3):285-291.吴华.白三烯及其受体拮抗剂在肺部疾病中作用的研究进展[J].中华妇幼临床医学杂志(电子版),13(2):234-239.BouletLP,CoeytauxRR,MccroryDC,etal.Toolsforassessingoutcomesinstudiesofchroniccough:Chestguidelineand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