左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术研究进展

左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术研究进展

1前药及其他浸剂对于氨基苯甘氨酸，l-（-）-h-对氨基苯甘酸。全名为D-(-)-α-氨基-α-对羟基苯乙酸或者称左旋-1-对羟基苯基-氨基乙酸。其外观为白色晶体粉末,含量≥98.5%,比旋度-155°~-161°,干燥失重≤0.3%,左旋对羟基苯甘氨酸是合成羟氨苄青霉素、头孢羟氨苄、头孢哌酮、头孢罗奇以及头孢羟氨唑等药品必不可少的侧链酸。因其用途广泛2国内层级对羟基苯甘氨酸接收剂的生产现状国外70年代即大批量生产对羟基苯甘氨酸,用于生产阿莫西林。近年来,欧美等发达国家年需求量在万吨以上。世界上侧链化合物左旋对羟基苯甘氨酸规模较大的供应商是荷兰DSM公司,西班牙Derivados公司等,新加坡也有千吨级的生产装置。国内主要生产厂家有河北宏源集团1000t/a、浙江横店集团1000t/a、山东飞达化工有限公司1000t/a、山东沭化集团400t/a、哈尔滨龙旭精细化工有限公司300t/a、江苏泰兴扬子医药化工有限公司400t/a。左旋对羟基苯甘氨酸的世界需求主要集中在欧、美、亚等地区。其中欧美发达国家的年需求量在万吨以上,在我国每年也以8%的速度稳定增长。因半合成青霉素的市场潜力巨大,各大公司为了扩大半合成青霉素的市场份额,降低生产成本,都要采购中间体自产原料,中间体市场将更加活跃。3生产工艺3.1化学分离法化学拆分法化学拆分法的原理如下:3.2酶法工艺的选择诱导结晶法是利用非对映异构体拆分剂盐的物理性质的差异(即利用氨基化合物的旋光异构体在一定温度时较外消旋的溶解度小,易析出的性质),在外消旋的溶液中加入某一种旋光异构体作为晶种,诱导与晶体相同的异构体先行析出,从而达到分离的目的诱导结晶法常用的拆分剂有:手性酒石酸、溴代磺酸类、(对甲基)苯磺酸、硫酸等。具体的拆分路线如下:将混旋的对羟基苯甘氨酸加入到拆分剂溶液中,形成混旋的对羟基苯甘氨酸·拆分剂复盐,再根据要求配成拆分液,然后向其中加入相应的D盐或者L盐的高纯度晶种,从而取出我们所需要的旋光体,所得旋光体经纯化后与碱中和既得D-HPG。本法的优点是不使用昂贵的拆分剂,用普通的化工原料即可完成,并且便于回收和分离拆分剂。但是如果采用手性酒石酸做为拆分剂,将会存在以下问题:(1)只能间歇生产、不能连续生产,不利于工业化生产;(2)劳动效率非常低,每次出料只能得到少量的所需产物,而且物料必须及时处理,否则极易被氧化,从而导致产物被污染;(3)D-对羟基苯甘氨酸·拆分剂盐(目标产物)与L-对羟基苯甘氨酸·拆分剂盐(非目标产物)必须交替拆出(即交替结晶出来,拆出D后必须拆出L,然后再拆出D,一直循环下去)。此拆分工艺是一个循环过程,拆分母液可以循环150次以上,消旋母液也可以连续套用。在拆分过程中选用合适的溶剂及其配比,同时对其投料量和温度严格控制,将能够取得比较理想的拆分效果,一次拆分所得D-对羟基苯甘氨酸·拆分剂盐的光学纯度能达到80%左右,然后再进行一次纯化,光学纯度将达到98%以上。此时去中和,即能一次性得到合格的D-对羟基苯甘氨酸(简称D酸)。酶法工艺有一菌一酶法、两菌两酶法和一菌两酶法,其中以一菌两酶法为优。一菌两酶法是利用假单胞菌Pseudomonassp.2262菌株,在体内同时产生的乙內酰脲酶和氨甲酰水解酶,对D-PHPG进行不对称开环、水解反应一步操作而得D-PHPG,由于DL-PHPG水中的溶解度低,在pH=8.5的水中溶解度也只有0.35%,故反应液体积较大,反应速度也比较慢。可加入10%的DMSO助溶剂,以减少反应液的总体积,同时也使得转化率增加近5倍,酶法转化率高达100%,效果很好。它的优点有它的缺点有:(1)该法先需经过微生物发酵制备粗酶液,如果控制不当,极易感染病菌;(2)乙內酰脲酶和氨甲酰水解酶的活性不匹配,乙內酰脲酶的活性要高于氨甲酰水解酶,中间产物N-氨甲酰-D-PHPG滞留,致使反应时间较长。国内采用的是液相酶法工艺,而国外多采用固相酶法生产DL-PHPG。固相酶法技术是将游离的水溶性酶固定在某一固体载体上,装在反应器中,可以连续生产,反应易控制且操作简便。在固相酶生产工艺中,酶的活性损失少,反应过程中不会流失,产物易于分离,产品质量和收率高。而且固相酶可以长期重复使用,例如德国GMBH公司的固相酶每批可以使用200多次,唯一的不足之处就是价格昂贵。3.4d-对羟基苯甘氨酸重水剂法离子自拆分法是利用D-对羟基苯甘氨酸自身作为拆分剂,在DL-对羟基苯甘氨酸·硫酸氢盐的溶液中优先结晶析出D-对羟基苯甘氨酸·硫酸氢盐,再水解得D-对羟基苯甘氨酸。此法反应时间短,收率较高,污染少,成本低,适用于工业化生产。但是反应中作为拆分剂的D-对羟基苯甘氨酸必须要有很高的光学纯度,否则将直接影响作为拆分产物的光学纯度。该反应原理如下:3.5u3000席夫氏碱的重复使用DL-对羟基苯甘氨酸在醛类催化剂的作用下,能够使得外消旋化和拆分在合适的溶液中同步完成,随着其中一种溶解性小的光学异构体不断析出,来完成不对称转换的过程,获得高效率,高光学纯度的所需异构体,不仅省去了经典拆分中因对应异构体的浓度增加而导致的夹带现象,而且保证了光学纯度,拆分、外消旋能同步完成。不对称转化拆分的原理为首先醛与氨基反应生产席夫氏碱,再经质子化作用席夫氏碱水解,在此过程中发生了构型转换。在反应过程中溶解性小的D-HPG·TS盐(TS-甲苯磺酸)优先析出,随着D-HPG·TS盐的不断析出,反应体系中过量的L-HPG同步自身进行外消旋化,使得拆分和外消旋化在一步操作中连续进行。不对称转换的过程如下:不对称转化拆分剂有:(+/-)-1-苯基乙磺酸、D-3-溴樟脑磺酸、邻甲基苯磺酸、磺基水杨酸、苯乙磺酸等。前者手性拆分剂虽然拆分效果好,但价格昂贵,国内基本没有供应。以邻甲基苯磺酸为拆分剂,其转化率为81%左右,对羟基苯甘氨酸的光学纯度为99.5%。D-3-溴樟脑磺酸是目前最优良的手性拆分剂之一,得到的对羟基苯甘氨酸·邻甲基苯磺酸盐的光学纯度为99.9%,转化率为99%左右。在甲醛介质中用氢氧化钠中和对羟基苯甘氨酸·邻甲基苯磺酸盐即可得到D-对羟基苯甘氨酸,光学纯度为99.9%。采用(+/-)-1-苯基乙磺酸为拆分剂,其产率可达89.4%。可以看出,采用手性拆分剂拆分DL-对羟基苯甘氨酸效果很好,但是价格昂贵,原料受到限制。4拆分方法的选择通过比较、分析,左旋对羟基苯甘酸的拆分方法和技术中,酶法和不对称转化法效果较好,适合大规模的工业化生产。酶法是最有竞争力的拆分技术,但是我们国内仅有采用液相酶法生产对羟基苯甘氨酸。而不对称转化法中仍需解决的问题是选择价格低廉并且易于回收的拆分剂。在诸多的可用拆分剂中,可以考虑选择非光学性质的拆分剂。如苯磺酸类,它们的价格一般较低,而且易于回收,成本较低,但是关键是要选择能使得L-对羟基苯甘氨酸或者D-对羟基苯甘氨酸拆分剂盐的溶解度差别较大的溶剂,从而提高拆分效率。固相酶法是最具有发展前途的生产技术,由于固相酶的来源和技术问题,我国尚未采用固相酶技术生产D-对羟基苯甘氨酸,但它将是今后的拆分技术的发展方向。综上所述,对于D-对羟基苯甘氨酸的拆分方法和技术中要解决的关键问题是通过选择合适的拆分剂和溶剂,以降低成本,提高转化率和产品的光学纯度