甲状腺功能减退症新认识课件

甲状腺功能减退症的新认识RecognizetoHypothyroidismZuojieLuoM.D.

Director&ProfessorEndocrinologydepartment

TheFirstAffiliatedHospital

GuangxiMedicalUniversity甲状腺功能减退症的新认识ZuojieLuoM.D.

D1重视妊娠期甲状腺功能减退的诊治重视妊娠期甲状腺功能减退的诊治2临床甲减患病率0.3~0.5%亚临床甲减患病率1.8~6.15%低甲状腺素血症患病率1.11~1.5%自身免疫性甲状腺炎是妊娠期甲减的主要病因妊娠期甲减流行病学ShanZY,etal.EurJClinInvest.2009;39(1):37-42.CaseyBM,etal.ObstetGynecol,2005,105:239-245.AllanWC,etal.JMedScreen,2000,7:127-130.妊娠期甲减流行病学ShanZY,etal.EurJ3胎儿甲状腺激素来源和脑发育MorrealedeEscobarG,etal.JClinEndocrinolMetab85:3975–3987.妊娠前半期妊娠后半期出生后甲状腺发育脑发育完全来自母体主要来自母体主要来自胎儿完全来自小儿胎儿甲状腺激素来源和脑发育MorrealedeEscob4母体循环T4水平影响胎儿的脑发育CalvoR,JauniauxE,etal.JClinEndocrinolMetab2002,87:1768-1777KesterM-HA,MartinezdeMenaR,etal.JClinEndocrinolMetab,89:3117-3128胎儿对母体TH的依赖是T4选择性，脑组织优先性。胎儿脑组织的T3都源于局部T4的转换，而不是循环内的T3。即母体循环T4的水平影响胎儿的脑发育69-1016-1820-40胚胎腔T4＋脑组织T3＋＋＋脑T3核受体＋＋＋脑组织发育最快胎儿甲功＋＋＋母体T4＋＋＋＋＋＋＋妊娠时间(周)母体循环T4水平影响胎儿的脑发育CalvoR,Jauni5胎儿甲状腺激素缺乏的三种形式正常正常先天性甲减正常正常碘缺乏碘缺乏低T4血症临床疾病类型胎儿母体胎儿提供的T4母体提供的T4着孕分床20娩周后期脑发育全程脑发育早期脑发育胎儿甲状腺激素缺乏的三种形式正常正常先天性甲减正常正常碘缺乏6临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一母体甲减对妊娠和胎儿的影响StephenH.Thyroid2005,15(1):60-71.%3.811.63.383.49.30.98.16.8220510152025妊娠高血压自然流产早产围产期胎儿死亡低体重儿正常对照临床甲减临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大母体甲减对妊娠和7作者年份样本量妊娠时间诊断标准对后代的影响PopVJ1995230妊娠晚期TPOAb阳性综合认知评分降低10.5分HaddowJE199962G17TSH↑低FT4血症TPOAb阳性后代7-9岁IQ评分下降4分PopVJ199962G12低FT4血症后代10M运动发育指数下降14.1或7.4分PopVJ200362G12低FT4血症后代1岁：精神发育指数下降10分PDI下降8分后代2岁：MDI下降8分，PDI下降10分本课题组2008

71G16-20TSH↑低FT4血症TPOAb阳性各组智力和运动评分分别降低8-10分OkenE2009500G10-24TSH↑低FT4血症TPOAb阳性后代6月-3岁智力与正常对照无区别妊娠合并轻度甲功异常引起后代神经智力发育损害作者年份样本量妊娠时间诊断标准对后8鹿特丹后代研究：妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系JCEM.201095:4227-42344892名T1期妇女36名L-T4治疗4856名T1期妇女1147名未回应后代3次问卷调查50名儿童超龄3659名幼儿进入分析3411名18个月语言能力评估2819名30个月语言能力评估2748名30个月非语言能力评估鹿特丹后代研究：妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系J9鹿特丹后代研究：妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系JCEM.201095:4227-4234诊断标准：妊娠早期母体TSH正常范围0.03-2.5mU/LFT4正常范围参照非妊娠妇女FT4参考范围11-25pmol/L轻度低T4血症：母体TSH正常FT4浓度低于第10百分位数（FT4<11.76pmo/L）重度低T4血症：母体TSH正常FT4浓度低于第5百分位数（FT4<10.96pmo/L）甲减：TSH>2.5mU/L，FT4<11pmol/L甲亢：TSH<0.03mU/L，FT4>25pmol/L甲状腺疾病患病率：甲亢0.8%甲减1.5%轻度低T4血症8.5%重度低T4血症4.3%鹿特丹后代研究：妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系J10鹿特丹后代研究：妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系JCEM.201095:4227-423418M和30M混合分析，轻度低T4血症与语言表达迟滞显著相关（OR=1.44；95%CI=1.09-1.91；P=0.010）重度低T4血症预示在两个时间点出现语言表达迟滞的危险性更大18M（OR=1.77；95%CI=1.10-2.84；P=0.018）30M（OR=1.78；95%CI=1.07-2.94；P=0.024）混合在一起（OR=1.80；95%CI=1.24-2.61；P=0.002）校正混杂因素后，孕早期母体严重低T4血症预示30M时非语言认知能力延迟的风险增加（OR=2.03；95%CI=1.22-3.39；P=0.007）结论：妊娠早期母体低T4血症是幼儿语言和非语言认知能力发育的决定性因素鹿特丹后代研究：妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系J11妊娠亚临床甲减对后代智力评分的影响分组例数智力评分X±SD运动评分X±SD亚甲减组18109.89±13.81*108.11±9.93#对照组36118.76±9.17118.09±8.60李元宾、单忠艳等：中华内分泌代谢杂志24：2008回顾性调查妊娠16-20W后代24-30M妊娠亚临床甲减对后代智力评分的影响分组例数智力评分运动评分亚12L-T4治疗妊娠亚临床甲减对后代智力的影响112.45*118.39112.17*118.46SCH：亚临床甲减组；SCH+L-T4：亚临床甲减+L-T4干预组；与对照组相比，*P<

0.05*118.56*120.65PARIS201014THITC前瞻性调查妊娠8W入组后代14~30ML-T4治疗妊娠亚临床甲减对后代智力的影响112.45*1113妊娠妇女CATS研究

ControlledAntenatal

ThyroidstudyPARIS201014THITC两个国家三个地区参加：英国、意大利目的：评估妊娠早期甲功筛查和L-T4干预治疗的策略方法：前瞻性随机对照研究妊娠早期轻度甲减妇女L-T4

治疗或不治疗一级终点：3.2-3.6岁测定IQ；治疗和未治疗组后代IQ<85的百分比妊娠妇女CATS研究

ControlledAnte1422000例单胎<16w妊娠妇女冻存血清不测定甲功分娩后测定TSH、FT43.2-3.6岁智力发育评估*Computerandblockrandomisation异常者家庭医生给予治疗CATS（2002-2010）随机筛选样本*

S.Wales,NWales,Bristol,[UK]Turin,[Italy])筛查组

对照组开始L-T40.15mg/day分娩后评估6w后测定FT4孕30w测定FT4测定TSH、FT4甲功评估标准：异常TSH>97.5th;FT4<2.5th22000例单胎<16w妊娠妇女冻存血清不测定甲功分娩后测15两地妊娠妇女入组时一般状况比较CardiffTurinPN163425492吸烟%21.48.4<0.001母亲年龄29（18-40）32（24-39）<0.001母亲体重6759<0.001采样时间(天)88（66-109）86（79-91）<0.001T413.9（10.9-17.9）9.3（7.4-12.2）<0.001TSH1.1（0.06-3.5）1.1（0.04-3.2）0.801两地妊娠妇女入组时一般状况比较CardiffTurinPN116筛查阳性妇女L-T4治疗的依从性

CARDIFFTURIN

基线6周30周基线6周30周全部妇女TSH3.40

n=3040.280.192.93

n=860.090.16全部妇女FT40.81.141.100.81.120.99TSH升高者TSH4.11

n=1680.60.353.75

n=410.410.45FT4降低者FT40.75

n=1521.101.070.78

n=521.030.94L-thyroxine(0.15mg/day)startedatbaseline.ValuesshownasMoMsasassaysdifferentinCardiffandTurin.筛查阳性妇女L-T4治疗的依从性17CATS结论本研究根据方案完成，退出率和治疗的依从性均可接受，试验过程满意初步分析结果：经过调整的平均IQ值在筛查组和对照组中无区别；两组之间IQ<85%无差别，使用L-T4对妊娠期亚临床甲减症进行干预对子代的智力发育没有影响尽管尚存一些不定因素，本项随机临床试验从后代智力发育方面没有提示妊娠期筛查甲减有益CATS结论本研究根据方案完成，退出率和18L-T4干预是否有效？两项研究结果结论不同？分析研究的方法和结果，其实两者结论一致CATS研究采用随机临床试验设计，统计分析时须采用意向性治疗分析，即其所分析的人群包括所有接受L-T4干预的筛查组女性，无论其治疗是否有效若将L-T4治疗有效女性进行亚组分析，则筛查组子代IQ<85分的百分比低于对照组，与滕卫平等研究结果一致L-T4干预是否有效？两项研究结果结论不同？19妊娠期甲减的诊断妊娠期甲减的形式临床甲减：TSH↑，TT4/FT4↓亚临床甲减：TSH↑，TT4/FT4↓低T4血症：TSH正常，TT4/FT4↓妊娠期甲减的诊断20形式TSHFT4TPOAb副作用治疗益处TPOAb+NN↑Y母体Y前瞻性研究和正在进行的研究亚甲减↑N↑/-Y母体和胎儿Y/N回顾性/前瞻性正在进行单纯低T4血症N↓NY胎儿前瞻性研究正在进行临床甲减↑↓↑Y母体和胎儿Y妊娠期甲减存在形式及治疗益处Y代表有影响N代表没有Y/N代表尚未明确形式TSHFT4TPOAb副作用治疗益处TPOAb+NN↑Y21妊娠前临床甲减的治疗

L-T4为首选替代治疗药物

妊娠前确诊甲减已接受L-T4治疗的妇女

建议调整L-T4剂量TSH<2.5miu/L再怀孕AbalovichMetal.JClinEndocrinolMetab,2007,92:S1-S47妊娠前临床甲减的治疗L-T4为首选替代治疗药物Aba22妊娠期临床甲减的治疗

已接受L-T4治疗的甲减妇女，妊娠期间剂量通常需要

增加30~50%

妊娠期甲减的完全替代剂量应为2.0~2.4μg/d/kg

根据TSH升高的程度决定L-T4增加的幅度

TSH在5~10mIU/L，L-T4平均增加25~50μg/dTSH在10~20mIU/L，L-T4平均增加50~75μg/dTSH水平>20mIU/L，L-T4平均增加75～100μg/d

AbalovichMetal.JClinEndocrinolMetab,2007,92:S1-S47.妊娠期临床甲减的治疗已接受L-T4治疗的甲减妇女，妊23妊娠期临床甲减的治疗

妊娠期间L-T4剂量增加的幅度与甲减的病因相关

131I治疗后、甲状腺全切术后和先天性甲减

L-T4增加的剂量明显高于AITD所致甲减在妊娠前半期L-T4剂量平均增加47%第5w开始增加妊娠第8w是开始增加剂量的平均时间25%甲减妇女在妊娠早期不需增加L-T4剂量

35%甲减妇女直到妊娠中期仍然服用治疗前剂量妊娠晚期增加剂量是不可避免的AlexanderREK，etal.NEJM2004,351:241-249.GlinoerD.GrowthHormIGFRes,2003,13:S45-S54.NetoLVetal.GynecolEndocrinol,2007,23:138-141.RotondiM,etal.EurJEndocrinol,2004,151:695-700.妊娠期临床甲减的治疗妊娠期间L-T4剂量增加的幅度与甲减24妊娠期临床甲减的治疗

妊娠期新诊断甲减，应尽快将TSH调整到正常范围

L-T4剂量可从25~50μg开始，如无心悸等症状

1~3天增加25μg，直到所需剂量剂量调整期的患者应该30~40d内复查血清TSH和FT4

甲功控制稳定后，每隔6~8w进行复查AbalovichMetal.JClinEndocrinolMetab,2007,92:S1-S47.妊娠期临床甲减的治疗妊娠期新诊断甲减，应尽快将TSH25妊娠期临床甲减的治疗

妊娠期甲减治疗目标：

TSH在妊娠早期不超过2.5mIU/L

妊娠中期和妊娠晚期不超过3.0mIU/L

或不超过妊娠期特异性血清TSH的正常参考范围AbalovichMetal.JClinEndocrinolMetab,2007,92:S1-S47.妊娠期临床甲减的治疗妊娠期甲减治疗目标：Abalo26妊娠期亚临床甲减的治疗

国际指南委员会推荐对妊娠期亚临床甲减

进行L-T4干预治疗

L-T4干预的剂量和方法尚无统一治疗目标同临床甲减AbalovichMetal.JClinEndocrinolMetab,2007,92:S1-S47.妊娠期亚临床甲减的治疗国际指南委员会推荐对妊娠期亚临27妊娠期亚临床甲减妇女L-T4治疗剂量

TSH（mIU/L）L-T4剂量（μg/d）达标率%超标率%>2.5~5.05091.60.7>5.07586.44.9提示L-T4剂量合适而且安全

中国医科大学妊娠与甲状腺疾病研究组妊娠期亚临床甲减妇女L-T4治疗剂量TSHL-T4剂量达标28关注甲减的心血管疾病风险关注甲减的心血管疾病风险29目录甲减是心血管疾病的独立危险因素之一TSH是筛查及衡量甲减治疗的重要指标TSH与血脂呈正性相关TSH控制不佳往往导致心血管风险增加L-T4替代治疗稳固控制TSH，显著降低甲减心血管风险权威指南推荐，控制TSH在0.5-2.0mIU/L为最佳范围目录甲减是心血管疾病的独立危险因素之一30HakAEetal.,Subclinicalhypothyroidismisanindependentriskfactorforatherosclerosisandmyocardialinfarctioninelderlywomen:theRotterdamStudy.AnnInternMed2000;132(4):270-278RotterdamStudy证实：动脉粥样硬化心肌梗死亚临床甲减与心血管危险危险比正常甲功亚临床甲减亚临床甲减TPO抗体阳性TPO抗体阳性TPO抗体：抗甲状腺过氧化物酶抗体甲减是心血管疾病独立危险因素之一HakAEetal.,Subclinicalhyp31RodondiN.et.al.Subclinicalhypothyroidismandtheriskofcoronaryheart

disease:AMeta-Analysis.AmJMed2006;119:541-51亚临床甲减冠心病发病率显著增高RodondiN.et.al.Subclinical32GiorgioIervasi,etal.AssociationBetweenIncreasedMortalityandMildThyroidDysfunctioninCardiacPatients.ArchInternMed,2007,167(14):1526-1632.总体生存率亚临床甲减的心脏疾病生存率显著低于其他患者GiorgioIervasi,etal.Associa33TH促进脂肪分解，加速胆固醇代谢甲减时TH分泌减少，脂质代谢紊乱高胆固醇血症是冠心病的主要危险因素甲减导致血脂升高及冠心病风险增加王喆.亚临床甲状腺功能减退与冠状动脉粥样硬化性心脏病.心血管病学进展,2004,25(5):384-387.甲减导致冠心病增加的原因TH促进脂肪分解，加速胆固醇代谢王喆.亚临床甲状腺功能减退与34目录甲减是心血管疾病的重要危险因素之一TSH是筛查及衡量甲减治疗的重要指标TSH与血脂呈正性相关TSH控制不佳往往导致心血管风险增加L-T4替代治疗稳固控制TSH，显著降低甲减心血管风险权威指南推荐，控制TSH在0.5-2.0mIU/L为最佳范围目录甲减是心血管疾病的重要危险因素之一35血TSH减低增高血清FT4、FT3正常血清FT4减低继发甲减亚临床甲减正常亚临床甲亢增高临床甲亢临床甲减减低正常增高垂体肿瘤中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能减退症.中华内科杂志,2007,46(11):967-971.TSH是国际通用的甲减首选筛查指标血TSH减低增高血清FT4、FT3正常血清FT4减低继发甲减36TSH是甲状腺疾病首选筛查指标TSH是判断甲状腺功能的敏感指标因血T4和T3变化2倍时，血TSH已经变化100倍TSH变化先于T4和T3数月或者数年出现诊断甲亢和甲减诊断亚临床甲亢和亚临床甲减TSH是L-T4替代治疗的指标甲减替代治疗的目标：原发性甲减TSH达到0.5-2.0mU/L中枢性甲减FT4达到正常范围上1/3区间TSH的临床意义TSH是甲状腺疾病首选筛查指标TSH的临床意义37目录甲减是心血管疾病的重要危险因素之一TSH是筛查及衡量甲减治疗的重要指标TSH与血脂呈正性相关TSH控制不佳往往导致心血管风险增加L-T4替代治疗稳固控制TSH，显著降低甲减心血管风险权威指南推荐，控制TSH在0.5-2.0mIU/L为最佳范围目录甲减是心血管疾病的重要危险因素之一38GayJ.Canaris,TheColoradoThyroidDiseasePrevalenceStudy.ArchInternMed.2000;160:526-534甲减TSH增加，总胆固醇显著升高GayJ.Canaris,TheColoradoT39BjørnOA°svold.TheassociationbetweenTSHwithinthereferencerangeandserumlipidconcentrationsinapopulation-basedstudy.TheHUNTStudy.EuropeanJournalofEndocrinology(2007)156181–186正常TSH范围内非高密度脂蛋白随TSH增加而显著升高BjørnOA°svold.Theassociati409545例男性及18182例女性甲功正常者，探讨不同TSH值与高密度脂蛋白水平的关系。经年龄、是否吸烟及最后餐时间校正BjørnOA°svold.TheassociationbetweenTSHwithinthereferencerangeandserumlipidconcentrationsinapopulation-basedstudy.TheHUNTStudy.EuropeanJournalofEndocrinology(2007)156181–186高密度脂蛋白mmol/L正常TSH范围内高密度脂蛋白随TSH增加而显著降低9545例男性及18182例女性甲功正常者，探讨不同TSH值41目录甲减是心血管疾病的重要危险因素之一TSH是筛查及衡量甲减治疗的重要指标TSH与血脂呈正性相关TSH控制不佳导致甲减及心血管风险增加L-T4替代治疗稳固控制TSH，显著降低甲减心血管风险权威指南推荐，控制TSH在0.5-2.0mIU/L为最佳范围目录甲减是心血管疾病的重要危险因素之一42基线时TSH<1.53mU/L基线时TSH>1.53mU/L正常甲功患者比例（%）随访时间（年）WarrenRE,etal.Serumthyrotropinisabetterpredictoroffuturethyroiddysfunctionthanthyroidautoantibodystatusinbiochemicallyeuthyroidpatientswithdiabetes:implicationsforscreening.Thyroid.2004Oct;14(10):853-7.467例平均患病年数为6.1年的糖尿病患者，根据TSH基线值分组，随访8年，探讨甲状腺功能进展。高TSH基线值，更易发展为甲减基线时TSH<1.53mU/L基线时TSH>1.53mU/L43研究对象：1770例TSH在参考范围、甲功正常的个体结果：TSH>2mIU/L进展为显性甲减发生率很高，且如果基础抗甲状腺抗体阳性，其发生的危险性会更高初访时TSH升高或者甲状腺抗体阳性，甲减发生率增加8倍如果两者都存在，甲减发生率高达40倍VanderpumpMP,etal.Theincidenceofthyroiddisordersinthecommunity:atwenty-yearfollow-upoftheWhickhamSurvey.ClinEndocrinol(Oxf).1995Jul;43(1):55-68.正常TSH高限，甲减风险亦增高Whickham20年随访研究研究对象：VanderpumpMP,etal.The44目的：探讨正常甲状腺功能者5年随访时TSH的异常率和影响这一人群TSH发生异常的因素对象：2727例TSH在参考范围（0.3-4.8mIU/L）内的正常甲状腺功能者结论：TSH1.0-1.9mIU/L的个体，5年后发生甲状腺功能异常的几率最低滕卫平等.正常甲状腺功能人群血清促甲状腺激素变化的五年随访研究.中华内科杂志,2009,48(4)TSH较低个体，5年后甲功异常几率最低中国医科大学“正常甲状腺功能人群血TSH变化的5年随访研究”目的：探讨正常甲状腺功能者5年随访时TSH的异常率和影响这一45目录甲减是心血管疾病的重要危险因素之一TSH是筛查及衡量甲减治疗的重要指标TSH与血脂呈正性相关TSH控制不佳往往导致心血管风险增加L-T4替代治疗稳固控制TSH，显著降低甲减心血管风险权威指南推荐，控制TSH在0.5-2.0mIU/L为最佳范围目录甲减是心血管疾病的重要危险因素之一46TSH（mIU/L）首次双