安步乐克对糖尿病下肢血管病变的治疗作用课件

1盐酸沙格雷酯（安步乐克）

对糖尿病下肢血管病变的治疗作用三菱制药（广州）有限公司1盐酸沙格雷酯（安步乐克）

对糖尿病下肢血管病变的治疗作用2糖尿病与血栓糖尿病人群至少75％的死亡是由于动脉粥样硬化基础上的血栓事件2糖尿病与血栓糖尿病人群至少75％的死亡是由于动脉粥样硬化基3糖尿病患者長期高血糖导致各种代謝异常，引起动脉硬化性血管障害血栓形成。糖尿病合并闭塞性动脉硬化症患者，血液高凝状态，血中TAT值增高，血管中膜钙化，导致血管扩张能力下降高凝状态血管扩张能力下降血栓形成増強高度血流障害高度血管壁钙化（动脉硬化性変化）全身血管内膜肥厚，中膜钙化NOV末梢：3（監修：東京女子医科大学糖尿病センター講師，新城孝道）动静脉瘘形成红细胞变形能力低下狭窄部shearstress血小板机能亢进血液凝固系異常凝固能亢進線溶能低下糖尿病下肢动脉硬化闭塞症血栓形成增强3糖尿病患者長期高血糖导致各种代謝异常，引起动脉硬化性血管障4血栓形成基础：血小板聚集5-HT4血栓形成基础：血小板聚集5-HT5血管堵塞与症状的关系5血管堵塞与症状的关系6DormandyJA,CreagerMA.CerebrovascDis,1999,9(suppl1):14心梗和脑卒中的危险随ABI的减少而上升x2.2

1.01.52.02.51.00.80.60.40.2踝肱指数（ABI）危险增加6DormandyJA,CreagerMA.Cere7糖尿病合并ASO血栓形成增强特征血管壁高度障碍（动脉硬化性变化）多见全身性的动脉内膜高度肥厚及中膜钙化

-----血管扩张能力降低红细胞变形能力降低、动静脉瘘的形成、血液性状的异常（凝血功能亢进、纤溶能力下降、血小板功能亢进）

------凝血系统激活状态抗栓治疗是基础7糖尿病合并ASO血栓形成增强特征血管壁高度障碍（动脉硬化性8糖尿病合并动脉硬化闭塞症的治疗原则降糖降脂降压抑制血栓形成抗血小板治疗抗凝治疗8糖尿病合并动脉硬化闭塞症的治疗原则降糖抗血小板治疗9抗血小板制剂澤田康文等：月刊薬事45（3）567-586，2003

做部分修改7～10天7～10天（即血小板的寿命24小时后达高峰不可逆(环氧化酶被

乙酰化)抑制环氧化酶0.40.39阿司匹林拜阿斯匹灵10～14天8～10天(即血小板的寿命)24小时后达高峰可逆(机理不明)

增强腺苷酸环化酶活性；抑制GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合1.62氯吡格雷波立维2天0.5～1天3小时内达高峰可逆抑制血小板磷酸二酯酶活性183西洛他唑培达1天(第二天)12小时1.5小时后达高峰可逆抑制5-HT2受体0.690.92盐酸沙格雷酯安步乐克停药-手术间隔作用持续时间作用达到高峰时间作用可逆性主要作用机理半衰期(小时)Tmax(小时)通用名品牌9抗血小板制剂澤田康文等：月刊薬事45（3）567-58610多种药物的抗血小板作用SignalTransductionTherapy安步乐克抵克力得西洛他唑切应力serotoninADPepinephrinecollagenthrombinTXA2SignalTransductionaspirinreleasevWFfibrinogenGPIIb/IIaantagonistGPIIb/IIacomplex(Fibrinogenreceptor)PDGFetc.10多种药物的抗血小板作用SignalTransducti11抗血小板药物的联合应用氯比格雷＋阿司匹林西洛他唑＋阿司匹林安步乐克＋阿司匹林安步乐克＋西洛他唑11抗血小板药物的联合应用氯比格雷＋阿司匹林12世界首次合成的5-HT2受体阻断剂安步乐克ANPLAG®三菱制药（广州）有限公司®12世界首次合成的5-HT2受体阻断剂安步乐克三菱制药（广州13新型抗血小板药物－安步乐克5-HT2受体拮抗剂(安步乐克)化学名：盐酸沙格雷酯抑制血小板聚集抑制血管痉挛,改善侧枝循环血流量抑制平滑肌增殖，预防介入术后再狭窄13新型抗血小板药物－安步乐克5-HT2受体拮抗剂(安步乐克145-羟色胺（5-HT）的作用5-HT是一种单胺类神经递质，由色胺酸经羟化和脱羧形成。中枢神经系统5-HT参与睡眠、镇痛、呕吐、体温调节等反应。心血管系统5-HT通过与5-HT2受体结合参与血管收缩、血小板聚集和平滑肌细胞增殖等活动。145-羟色胺（5-HT）的作用5-HT是一种单胺类神经递质15

高血糖是凝血纤溶系统异常的原因之一，可以引起高5-HT血症，从而引起血小板聚集以及血管平滑肌收缩，促进动脉硬化的发生和发展。5-HT促进糖尿病血管并发症发生15高血糖是凝血纤溶系统异常的原因之一，可以引起高5-16

5-HT促进糖尿病神经病变的进展

5-HT引起的血小板聚集及血管收缩作用会引起末梢循环障碍，一般认为这是糖尿病神经病变的原因之一。165-HT促进糖尿病神经病变的进展5-HT引起的血小17糖尿病患者血液中5-HT浓度明显高于健康人11:3017:0023:004:007:00P<0.01ng/ml表中为一天中健康人和糖尿病患者血液中5-HT浓度的比较17糖尿病患者血液中5-HT浓度明显高于健康人11:3017181819盐酸沙格雷酯对血管的双重作用①抑制受损血管的收缩②抑制侧枝血管的收缩改善循环血流量培达、德纳、

PGI2扩张正常血管DualEffect（受损血管＋侧枝血管）≧血管扩张作用19盐酸沙格雷酯对血管的双重作用①抑制受损血管的收缩②抑制侧20对侧枝循环障碍的血流改善作用（动物模型Rat）*

p<0.05、*

*

p<0.01vs対照群

(t-test)†p<0.05vs西洛他唑组（Dunnettmethod)晶利明ほか:薬理と治療32(11)781-86,20045040302010血流増加率（％）沙格雷酯

30mg/kg得纳300μg/kg西洛他唑100mg/kg平均値±SE（n=8）***

结扎大鼠右大腿动脉7天，使侧枝循环发达，将以下三种药物经口给药，然后经大腿动脉给予添加了ADP的血小板血浆，以减少血流量。用激光多普勒血流仪测定足趾部血流量，计算与对照组（给药组）之间的血流增加率。方法：†n.s.20对侧枝循环障碍的血流改善作用（动物模型Rat）*p<21口服安步乐克1.5小时后即可出现血小板抑制作用口服ANPLAG可显著抑制同时添加5-羟色胺与胶原诱发的血小板凝集。凝集的抑制作用，出现比较快，服药后1.5小时即可达到最高峰并持续4－8小时，12小时后凝集性示恢复倾向。健康成年男子6例口服ANPLAG100mg。1.5，4，6及12小时后测定血小板凝集率。小时服药时间血小板凝集率抑制血小板凝集作用的推移mcanS.E.**:P<0.01叽贝行秀，等：临床医药7：1227，199121口服安步乐克1.5小时后即可出现血小板抑制作用口服ANP22安步乐克改善红细胞过滤速度已知闭塞性动脉硬化症患者及血栓闭塞性脉管炎患者的红细胞过滤速度降低，闭塞性动脉硬化症(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，ANPLAG自服药开始之日起就可使红细胞变形能指标的过滤速度上升。各检查日的给药后1.5小时采血，用Reid变法测定红细胞过滤速度。过滤速度服药前服药开始日2周后4周后服药后时间ASO患者的红细胞过滤速度N=11McanS.E.*:P<0.05**:P<0.01山口宽，等临床医药7：1235，199122安步乐克改善红细胞过滤速度已知闭塞性动脉硬化症患者及血栓23代谢·排泄

健康成人一次服用本品100mg时，服用后24小时内在尿与粪便中未发现药物原型。另外，从尿中以及粪便中的排泄总计分别为44.5%及4.2%。23代谢·排泄健康成人一次服用本品100mg时，服用后24对慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感的改善对不同症状治疗的改善度慢性动脉闭塞症患者125例缺血性症状改善度(包括有改善者以上总计)对溃疡为60.0%，疼痛为55.7%，冷感为30.7%)改善度500100(%)溃疡(n=125)疼痛(n=124)冷感(n=101)31.221.89.928.817.633.920.816.910.9稍有改善以上41.6%稍有改善以上77.6%稍有改善以上72.6%显著改善有改善稍有改善对象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：200mg/日，分3次。服药时间：4周－约1年24对慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感的改善对不同症状治25安步乐克对糖尿病神经障碍的效果－下肢神经传导速度的变化－腓骨神经

服用6个月，腓骨神经和后胫骨神经的下肢运动神经传导速度明显改善

(P<0.01)对照组的平均值下降.后胫骨神经安步乐克x-x对照*P<0.01(MSD)XXXbeforeafterbeforeafterXX40.038.036.034.032.030.00.0**X25安步乐克对糖尿病神经障碍的效果腓骨神经服用6个月，腓26改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感溃疡缩小率溃疡自服药后2周显著缩小，服药后6周的缩小率为43%溃疡缩小率服药后期间N=115-125****:P<0.0001对象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：300mg/日，分3次。服药时间：4周26改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感溃疡缩小率溃疡自27病例简介患者：61岁，男性诊断名：闭塞性动脉硬化症病史：无主要症状：溃疡、疼痛重症状：Fontaine分类第IV级合并症：糖尿病(视网膜症、 神经障碍、肾病)1993年10月4日(治疗开始前)1994年2月20日(治疗结束时)27病例简介患者：61岁，男性主要症状：溃疡、疼痛128改善慢性动脉闭塞症引起的间歇性跛行对象：慢性动脉闭塞症患者(主诉间歇性跛行)服药方法：300mg/日，分3次口服。服药时间：175日－377日(平均276日)跛行距离服药后期间*:P<0.10†:P<0.0528改善慢性动脉闭塞症引起的间歇性跛行对象：慢29安步乐克对人冠状动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用NoneS0.1S1S10S100M-10.01M-10.1M-11M-110(μm)DNAsynthesis(%)50100第一次关东甲信越5－HT研究会******:P<0.05**:p<0.00129安步乐克对人冠状动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用30P=0.040528.6%4.3%%服用和不服用沙格雷酯患者随访冠状动脉造影显示的再狭窄率安步乐克降低PTCA手术后再狭窄发生率对照组：阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯组：阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯服用时间：6个月N=7930P=0.040528.6%4.3%%服用和不服用沙格雷酯31安全性结果：在6个月的随访期间，在阿司匹林和噻氯匹定的基础上加用沙格雷酯不引起重大的心血管不良事件和出血性不良事件。31安全性结果：在6个月的随访期间，在阿司匹林和噻氯匹定的基32日本EijiSshimura等,1999安步乐克是特异性5-羟色胺（5-HT）2A受体拮抗剂，具有抑制血小板活化，血管收缩，血管平滑肌细胞的迁移及增殖，对肾小球系膜细胞的增殖及胶原合成增多也具有抑制作用可以用于糖尿病外周血管病变，糖尿病神经病变，糖尿病眼底病变和糖尿病肾病的治疗。有研究显示，沙格雷酯对于糖尿病肾病降低蛋白尿的作用与ACE抑制剂相当。32日本EijiSshimura等,199933副作用发生率副作用发生率为5.2%(14/268例)，主要为恶心等消化系统症状。无副作用94.8%33副作用发生率副作用发生率为5.2%(14/268例)，主34安步乐克概要 [组成] 安步乐克®片100mg，1片中含盐酸沙格雷酯

100mg，中间有刻线的白色薄膜衣片 [效能•效果] 改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷

感等缺血性诸症状 [用法•用量] 以