脂肪肝与糖代谢紊乱课件

非酒精性脂肪肝与2型糖尿病1非酒精性脂肪肝与2型糖尿病1人类对脂肪肝与糖尿病的认识1906年：“Hepatogenousdiabetes”–肝源性糖尿病

肝硬化患者中多发糖尿病1980年：Ludwigetal.首次提出“非酒精性脂肪性肝炎NASH”的命名20例、几乎不饮酒、其中19例肥胖/超重、多伴有糖尿病

肝活检病理：肝脂肪变性、小叶炎症、灶性坏死、炎症细

胞浸润、Mallory小体、纤维化、甚至肝硬化，其形态学改变与

酒精脂肪肝非常相似1999年：Matteoni等，根据肝活检和长期观察的结局性研究证据，发现

非酒精性脂肪肝严重程度不同，是一组从单纯性脂肪肝到脂肪性

肝炎以致纤维化的疾病谱，首次提出NAFLD的定义LudwigJ,etal.MayoClinProc1980;55:434–438PaolaLoria，etal.HepatologyResearch2013;43:51–64PerseghinG,etal.Hepatology2000;31:694–703.AlinaPascaleetal.JGastrointestinLiverDis2010Vol.19No4,415-423MatteoniCA,etal.Gastroenterology1999;116:1413–14192人类对脂肪肝与糖尿病的认识1906年：“Hepatogeno非酒精性脂肪性肝病是一个疾病谱CohenJC,etal.Science2011,332:1519-1523.3非酒精性脂肪性肝病是一个疾病谱CohenJC,etaALTasaPredictorofType2Diabetes

——AprospectivestudyinPimaIndians605040302010005101520yearsoffollow-upincidencetype2diabetesUppertertileofALT(59mU/l)LowertertileofALT(21mU/l)VozarovaB,Diabetes51:1889–1895,20024ALTasaPredictorofType2肝酶升高预测糖尿病前期和2型糖尿病的发生

——TheBogalusaHeartStudy（followupover16years）DiabetesCare.2011Dec;34(12):2603-75肝酶升高预测糖尿病前期和2型糖尿病的发生

——TheBogNAFDL是2型糖尿病发生的预测因素SungKC,KimSH,JClinEndocrinolMetab2011;96:1093–1097FarrellGC,JGastroenterolHepatol2011;26:510–516Ortiz-LopezC,….,CusiKDiabetesCare2012;35:873–878KimSW,DiabetesCare2011;34:727–729MussoG，etal.AnnMed.2011Dec;43(8):617-49Williamsetal.EndocrRev.2013Feb;34(1):84-129韩国：SungKC:11091例基线糖代谢正常受试者

随访5年，NAFLD发生T2DM风险OR5.05(CI,2.08–12.29)KimSW:2049例非DM受试者，

随访4年，

基线存在NAFLD和IFG患者发生2型糖尿病

风险HR8.95(CI,6.49–12.35)意大利：

MussoG：荟萃分析三个平均随访4-10年的社区队列研究结果，NAFLD患者未来新发糖尿病风险是非脂肪肝患者的3.51倍6NAFDL是2型糖尿病发生的预测因素SungKC,Kim从脂肪肝到2型糖尿病HepatologyResearch2013;43:51–647从脂肪肝到2型糖尿病HepatologyResearch为什么肝脏脂肪沉积可以引起糖代谢异常Nature.2014Jun5;510(7503):84-91.8为什么肝脏脂肪沉积可以引起糖代谢异常Nature.2014高脂饮食诱导三天即生肝脏胰岛素抵抗ThedevelopmentofNAFLDisstronglyassociatedwithhepaticinsulinresistance.ThisrelationshipismostapparentwhenNAFLDisinducedinratsafterjust3daysofbeingfedahigh-fatdiet.Theabilityofinsulintosuppresshepaticglucoseproductionisdiminishedinthismodelevenwithoutchangesinbodyweight,adiposityormuscleinsulinresistance.Nature.2014Jun5;510(7503):84-91.9高脂饮食诱导三天即生肝脏胰岛素抵抗ThedevelopmeakeyroleforhepaticdiacylglycerolactivationofproteinkinaseCε

intriggeringhepaticinsulinresistance.Nature.2014Jun5;510(7503):84-91.10akeyroleforhepaticdiacylg肝脏脂肪含量达到什么程度可以启动糖代谢异常？11肝脏脂肪含量达到什么程度可以启动糖代谢异常？1112不同肝脏脂肪含量受试者β细胞胰岛素分泌曲线——高葡萄糖钳夹试验Insulin(UIU/L)颜红梅,高鑫（通讯作者）,刘蒙等.中华内分泌代谢杂志,2007;23(1)：12-15.Min1212不同肝脏脂肪含量受试者β细胞胰岛素分泌曲线Insulin9肝脏脂肪含量与一相胰岛素分泌及血糖的变化颜红梅,高鑫（通讯作者）,刘蒙等.中华内分泌代谢杂志,2007;23(1)：12-15.P>0.05P<0.05P>0.0510%肝脏脂肪含量>10％时β细胞一相分泌功即开始下降，提示：治疗NAFLD应将肝脂肪含量控制在10％以内？139肝脏脂肪含量与一相胰岛素分泌及血糖的变化颜红梅,高鑫（通讯肝脏脂肪含量分布（长风研究>45岁，n=2225)李小明，夏明锋、林寰东、颜红梅高鑫等待发表资料SzczepaniakLS,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2005;288:E462-468.ChangfengstudyDallasstudy14肝脏脂肪含量分布李小明，夏明锋、林寰东、颜红梅高鑫等15校正年龄、性别、BMI、WHR、ALTQ1:0~2.84%;Q2:2.85~4.78%;Q3:4.79~7.96%;Q4:7.96~16.14%;Q5:16.15~48.02%肝脏脂肪含量五分位分组与血糖的关系*#$&*#$*:vsQ1;#:vsQ2;$:vsQ3;$:vsQ4;AllP<0.011515校正年龄、性别、BMI、WHR、ALTQ1:0~2.816校正年龄、性别不同糖代谢状况中肝脏脂肪含量*:vsNGT;#:vsIFG;AllP<0.011616校正年龄、性别不同糖代谢状况中肝脏脂肪含量*:vsN糖尿病前期糖尿病OR95%CIPOR95%CIPUnadjustedassociation(every1%LFCincrement)1.0471.033-1.061＜0.0011.0531.037-1.069＜0.001Multipleadjusted*1.0341.019-1.050＜0.0011.0251.007-1.0440.007*:校正了年龄、性别、ALT、BMI、

WHR、SBP、DBP肝脏脂肪含量增加使糖尿病前期及糖尿病风险增高17糖尿病前期糖尿病OR95%CIPOR95%CIPUnadju肝脏脂肪含量超过10%时

糖代谢异常风险增加YanHM,GaoX,etal.ChinJEndocrinolMetab2007;23.HuaB,GaoX,etal.ChinJEndocrinolMetab2010;26.李小明，夏明锋、林寰东、颜红梅高鑫等待发表资料1.胰岛素I相分泌受损2.肝脏胰岛素抵抗增加3.空腹和餐后血糖出现正常范围内的增高4.肝脏脂肪含量每增加1%：使糖尿病前期风险增加3.4%;使糖尿病风险增加2.5%18肝脏脂肪含量超过10%时

糖代谢异常风险增加YanHM,预防2型糖尿病何时开始？19预防2型糖尿病何时开始？19

中国糖尿病流行病学形势更严峻*城市患病率调查年份(诊断标准)1980(兰州标准)1986(WHO1985)1994(WHO1985)2002(WHO1999)2007-2008(WHO1999)2010(ADA2010)

调查人数30万10万21万10万4.6万9.8658万年龄(岁)全人群25-6425-64≥18≥20≥18筛查方法尿糖+馒头餐2hPG筛选高危人群馒头餐2hPG筛选高危人群馒头餐2hPG筛选高危人群FPG筛选高危人群OGTT一步法HbA1c,FPG,2hPPG患病率(%)2010年版中国2型糖尿病防治指南XuY,etal.JAMA.

2013

Sep4;310(9):948-59.

*20中国糖尿病流行病学形势更严峻*城市患病率调查年份1980未诊断的糖尿病比例高2007-2008年流调中新诊断的糖尿病患者占总数的60%高危人群的早期筛查和诊断非常重要21未诊断的糖尿病比例高2007-2008年流调中新诊断的糖尿病

StevenE.Kahn2014EASD

AlbertRenold奖获得者22StevenE.Kahn22目前对该病的预防和治疗措施至少浪费了10年

从2型糖尿病发病进程来看，我们目前对该病的预防和治疗措施至少浪费了10年的时间。如果更早诊断糖尿病前期和糖尿病早期，并积极有效地进行控制或治疗，我们就会预防和控制高血糖的恶化和糖尿病各种并发症的发生和进展。来自循征的依据告诉我们，生活方式干预和部分降糖药物均可以阻止糖尿病前期向糖尿病的进展。当终止这些措施之后，治疗组糖尿病累积发病率仍然低于对照组（为治疗组）。在这些研究中，即使获得短暂的血糖正常状态，也能降低未来糖尿病的发生风险。这些发现提示我们：通过常规筛查糖尿病前期和早期诊断糖尿病，采取尽最大努力、避免低血糖发生的情况下，以保持血糖正常为目标的干预及治疗措施，我们确实能够改变糖尿病进程。为了证明这一假设尚需要进行更多的临床研究获得更为可靠的证据，从而改变目前2型糖尿病的治疗策略。23目前对该病的预防和治疗措施至少浪费了10年

从2型糖尿病发病目前对该病的预防和治疗措施至少浪费了10年随着人类寿命延长、摄食过量、体力活动减少，老龄化、超重/肥胖，少动引起胰岛素抵抗。如果机体不能分泌足够的胰岛素代偿这种抵抗，高血糖必然发生。2型糖尿病的最早阶段就是糖尿病前期（IGR）。随着时间推移，糖尿病前期向糖尿病进展，而后出现的持续性高血糖状态导致各种糖尿病并发症的发生和进展从糖尿病的自然病程反映了β细胞功能持续衰退的后果。目前认识的引起β细胞功能减退的主要因素包括：高血糖、脂质代谢异常、慢性炎症、胰淀素沉积、氧化应激、内质网应激等。24目前对该病的预防和治疗措施至少浪费了10年随着人类寿命延长、早期降糖为目标可以改变2型糖尿病进程DiabetesCare2014;37:2668–2676|DOI:10.2337/dc14-081725早期降糖为目标可以改变2型糖尿病进程DiabetesCarCumulativediabetesincidenceintheDREAMstudyDiabetologia2011;54:487–49526CumulativediabetesincidenceDaQingDiabetesPreventionStudy:

a20-yearfollow-upstudy.Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.27DaQingDiabetesPreventionStHYPOTHESISANDIMPLICATIONSInpatientswhoareearlyintheir