有机合成方法课件

有机合成方法蔡春教授,博士生导师南京理工大学化工学院有机合成方法蔡春1课堂教学内容1.有机合成的基本概念和实验方法2.官能团的转化3.有机分子设计4.保护基团技术5.现代有机合成化学热点课堂教学内容1.有机合成的基本概念和实验方法21.有机合成的基本概念和实验方法基本的有机合成反应:游离基反应;取代反应;加成反应;氧化和还原;重排等有机合成实验的基本规则:实验方案的设计;反应过程的判断和跟踪;产物的定性和定量等有机合成的主要文献1.有机合成的基本概念和实验方法基本的有机合成反应:游离基反3基本的有机合成反应游离基反应:卤化反应(烷烃,芳环侧链等)分子氧进行的氧化反应(醇,醛,酮)聚合反应(自由基聚合)基本的有机合成反应游离基反应:4游离基的产生游离基的产生5饱和碳上的亲核取代反应SN1,SN2机理，碳正离子中间体由醇制备卤代烷、卤代烷的水解饱和碳上的亲核取代反应SN1,SN2机理，碳正离子中间体由6形成C=C重键的消除反应卤代烷中脱卤化氢：E1，E2，E1cb机理季铵碱中消除三烷基胺（Hoffmann降解），该类反应要求有β-H形成C=C重键的消除反应卤代烷中脱卤化氢：7向活化和非活化C-C重键的加成反应烯烃和炔烃的亲电加成：卤素、卤化氢、次卤酸、硫酸等向活化和非活化C-C重键的加成反应烯烃和炔烃的亲电加成：8亲核加成反应

多见于活化双键，如Michael加成

亲核加成反应多见于活化双键，如Michael加成9芳香族化合物的亲电和亲核取代反应亲电取代反应：硝化、亚硝化反应磺化反应卤化反应（金属或路易斯酸催化）F-C烷基化反应由羰基化合物进行的亲电取代：芳香族化合物的亲电和亲核取代反应10Vilsmeier甲酰化反应Vilsmeier甲酰化反应11亲核取代亲核取代12氧化和脱氢

甲基、次甲基的氧化伯醇、仲醇、醛、酮的氧化C-C键的氧化裂解氧化和脱氢13常用的氧化剂

应用过氧化物的氧化过氧化氢或过氧化有机酸常用的氧化剂应用过氧化物的氧化14单过硫酸（Caro酸）：常用于环酮合成内酯含氧的高价无机化合物

单过硫酸（Caro酸）：常用于环酮合成内酯含氧的高价无机化15二氧化硒是一种具有特殊性的氧化剂，它比较专一地氧化羰基的α-甲基或亚甲基及C=C双键旁的α-亚甲基：二氧化硒是一种具有特殊性的氧化剂，它比较专一地氧16脱氢

是加氢反应的逆反应，原则上加氢催化剂亦可用作脱氢催化剂，常用的脱氢催化剂是一些金属的氧化物，如Cr2O3,ZnO,Fe2O3等脱氢是加氢反应的逆反应，原则上加氢催化剂17还原和加氢

不饱和键的加氢硝基的还原常用的还原剂：催化氢化：催化剂的选择性可以通过配体来调节

还原和加氢不饱和键的加氢18化学还原法有两种主要形式:其一是电子，对不饱和化合物进行加成，继而质子转移，该方法中金属作为电子的来源，水、醇、酸作为质子的供给体化学还原法19其二是氢负离子加成，接着以独立的一步发生质子化，应用最广的氢负离子转移试剂是氢化铝锂和硼氢化钠

其二是氢负离子加成，接着以独立的20羰基化合物的反应羰基化合物与碱的反应：醛、酮与氨基化合物的反应醛、酮与水、醇的反应

羰基化合物的反应羰基化合物与碱的反应：醛、酮与水、醇的反应21羰基化合物与C-H酸性化合物的反应HCN对醛、酮的加成羰基化合物的乙炔化羰基化合物与C-H酸性化合物的反应HCN对醛、酮的加成羰基化22醇醛缩合反应酸、碱均可以催化该反应醇醛缩合反应酸、碱均可以催化该反应23羰基化合物与隐碱的反应格氏(Grignard)反应有机锂试剂与羰基化合物的加成羰基化合物与隐碱的反应格氏(Grignard)反应有机锂试24重排反应碳正离子引起的重排重排反应碳正离子引起的重排25卡宾引起的重排如以重氮甲烷和酰氯生成的重氮酮的重排

卡宾引起的重排26氮宾引起的重排（Hofmann降解）

氮宾引起的重排（Hofmann降解）27芳香族化合物的重排反应Fries重排联苯胺重排芳香族化合物的重排反应Fries重排28环化反应电环反应多烯烃化合物的π体系的末端可以闭合成环状化合物

环化反应电环反应29环加成反应Diels-Alder反应卡宾及氮宾对不饱和键的加成反应环加成反应卡宾及氮宾对不饱和键的加成反应30有机合成实验的基本规则反应的后处理:挥发性,极性,稳定性反应产物的分离和纯化:蒸馏,升华,重结晶,水蒸气蒸馏,层析纯度的标准和纯度的检验:熔点,沸点,旋光度(已知化合物)GC,TLC,HPLC(未知化合物)有机合成实验的基本规则反应的后处理:31有机合成的主要数据库常用数据库:SDOSACSpublicationSpringerWileyinterscienceTaylor&FrancisRSC有机合成的主要数据库常用数据库:32有机合成的重要文献TetrahedronLettersJournalofOrganicChemistryChemicalCommunicationChemicalReviewsAccountsofChemicalResearchChemistryLettersJournalofAmericanChemicalSocietyOrganicLettersSyntheticCommunicationOrganicProcessResearch&Development有机合成的重要文献TetrahedronLetters332.官能团的转化烯烃2.官能团的转化烯烃34乙烯基硅烷氢交换三乙基硅烷与炔烃发生选择性加成，经氢交换后可得顺式加成产物乙烯基硅烷氢交换三乙基硅烷与炔烃发生选择性加成，经氢交换后35α-二醇消除羟基反应过程利用生成环状中间体而保持构型，继而进行顺式消除，立体定向地生成顺（或反）异构烯烃α-二醇消除羟基反应过程利用生成环状中间体而保持构型，继而36炔烃炔烃37氧化α—二酮的双腙制备炔烃氯化亚铜/吡啶/氧的配合物使二腙进行氧化裂解，失去氮气生成炔烃氧化α—二酮的双腙制备炔烃氯化亚铜/吡啶/氧的配合物使二腙38α,β—环氧酮的对甲苯磺酰腙的裂解反应

α,β—环氧酮的对甲苯磺酰腙的裂解反应39卤代烃卤代烃40卤代烃卤代烃41醇醇42酮酸中羟基的选择性还原，产物以内酯形式生成酮酸中羟基的选择性还原，产物以内酯形式生成43烯烃的硼氢化反应烯烃的硼氢化反应44醚和环氧化合物醚和环氧化合物45醚用作保护基团醚用作保护基团46锍叶立徳与羰基化合物环氧化锍叶立徳与羰基化合物环氧化47含硫化合物含硫化合物48一定条件下产生的硫自由基，可以和卤代烷进行反应生成硫醚，产物的收率较高

TetrahedronLett.,2002,43:2145一定条件下产生的硫自由基，可以和卤代烷进行反应Tetrahe49胺(伯胺)胺(伯胺)50Delepine反应合成伯胺Delepine反应合成伯胺51胺(仲胺)胺(仲胺)52胺(叔胺和季铵盐)胺(叔胺和季铵盐)53醛醛54酮酮55氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)56重铬酸吡啶鎓盐(PDC)重铬酸吡啶鎓盐(PDC)57Kornblum氧化反应氧化对甲苯磺酸酯合成醛（DMSO，Kornblum氧化反应）

Kornblum氧化反应氧化对甲苯磺酸酯合成醛（DMSO，58有机合成方法ppt课件59有机合成方法ppt课件60醛(酮的衍生物)醛(酮的衍生物)61烯胺烷基化反应烯胺烷基化反应62羧酸羧酸63硝酸铊（III）使芳酮起氧化重排反应

对其它芳基酮的氧化主要产物是2-取代苯乙酸硝酸铊（III）使芳酮起氧化重排反应对其它芳基酮64次氯酸盐氧化甲基酮次氯酸盐氧化甲基酮，生成少一个碳原子的羧酸次氯酸盐氧化甲基酮次氯酸盐氧化甲基酮，生成少一个碳原子的羧65羧酸衍生物羧酸衍生物66有机合成方法ppt课件67有机合成方法ppt课件68有机合成方法ppt课件69有机合成方法ppt课件70有机合成方法ppt课件71有机合成方法ppt课件72有机合成方法ppt课件73有机合成方法ppt课件74有机合成方法ppt课件75有机合成方法ppt课件76有机合成方法ppt课件77有机合成方法ppt课件78有机合成方法ppt课件79有机合成方法ppt课件80有机合成方法ppt课件81有机合成方法ppt课件82有机合成方法ppt课件83有机合成方法ppt课件84有机合成方法ppt课件85有机合成方法ppt课件86有机合成方法ppt课件87有机合成方法ppt课件88有机合成方法ppt课件89有机合成方法ppt课件90有机合成方法ppt课件91有机合成方法ppt课件92有机合成方法ppt课件93有机合成方法ppt课件94有机合成方法ppt课件95有机合成方法ppt课件96有机合成方法ppt课件97有机合成方法ppt课件98有机合成方法ppt课件99有机合成方法ppt课件100有机合成方法ppt课件101有机合成方法ppt课件102有机合成方法ppt课件103有机合成方法ppt课件104有机合成方法ppt课件105有机合成方法ppt课件106有机合成方法ppt课件107有机合成方法ppt课件108有机合成方法ppt课件109有机合成方法ppt课件110有机合成方法ppt课件111有机合成方法ppt课件1123.有机分子设计现状分析:OrganicProcessResearch&Development,2005,9:253合成路线评价:ChemicalReview,2006,106,30023.有机分子设计现状分析:OrganicProcess113有机分子设计包括:碳-碳键的形成碳-氧键的形成碳-氮键的形成碳环的合成与转化杂环的合成与转化有机分子设计包括:碳-碳键的形成114碳-碳键的形成烷基化反应碳-碳键的形成烷基化反应115碳-碳键的形成羟醛缩合反应Darzens反应碳-碳键的形成羟醛缩合反应Darzens反应116碳-碳键的形成Mannich反应碳-碳键的形成Mannich反应117碳-碳键的形成羰基烯化反应（如Wittig反应）碳-碳键的形成羰基烯化反应（如Wittig反应）118碳-碳键的形成酰化反应亲电酰化亲核酰化碳-碳键的形成酰化反应亲电酰化亲核酰化119碳-碳键的形成利用金属有机化合物碳-碳键的形成利用金属有机化合物120碳-碳键的形成游离基反应碳-碳键的形成游离基反应121碳-碳键的形成加碳反应碳-碳键的形成加碳反应122碳-碳键的形成其它形成C-C键的反应碳-碳键的形成其它形成C-C键的反应123碳-氧键的形成Mitsunobu反应（酯化反应）碳-氧键的形成Mitsunobu反应（酯化反应）124碳-氧键的形成烷氧基化反应碳-氧键的形成烷氧基化反应125碳-氧键的形成氧化反应形成碳-氧键碳-氧键的形成氧化反应形成碳-氧键126碳-氧键的形成环加成反应形成碳-氧键Eur.J.Org.Chem.,2004:2093碳-氧键的形成环加成反应形成碳-氧键Eur.J.Org127碳-氮键的形成Mitsunobu反应（酰胺化反应）碳-氮键的形成Mitsunobu反应（酰胺化反应）128碳-氮键的形成亲核取代反应碳-氮键的形成亲核取代反应129碳-氮键的形成亲核加成反应碳-氮键的形成亲核加成反应130碳-氮键的形成硝化反应碳-氮键的形成硝化反应131碳环的合成与转化环丙烷衍生物环丁烷衍生物环戊烷衍生物环己烷衍生物大环碳环衍生物芳香族化合物和非苯芳香族化合物碳环的合成与转化环丙烷衍生物132环丙烷衍生物1,3-消去反应环丙烷衍生物1,3-消去反应133环丙烷衍生物（1+2）环加成反应环丙烷衍生物（1+2）环加成反应134环丙烷衍生物含硫叶立德用于合成环丙烷环丙烷衍生物含硫叶立德用于合成环丙烷135环丁烷衍生物扩环反应环丁烷衍生物扩环反应136环丁烷衍生物（2+2）环加成反应环丁烷衍生物（2+2）环加成反应137环戊烷衍生物缩合反应环戊烷衍生物缩合反应138环戊烷衍生物增环反应环戊烷衍生物增环反应139环己烷衍生物Diels-Alder反应（4+2）环加成反应环己烷衍生物Diels-Alder反应（4+2）环加成反应140环己烷衍生物Robinson增环反应环己烷衍生物Robinson增环反应141大环碳环衍生物类似于Dieckmann缩合来合成大环碳环衍生物类似于Dieckmann缩合来合成142大环碳环衍生物扩环大环碳环衍生物扩环143大环碳环衍生物缩环在强碱作用下，α—卤代酯的Favorskii重排大环碳环衍生物缩环在强碱作用下，α—卤代酯的Favorsk144芳香族化合物和非苯芳香族化合物含有官能团的氢化芳烃起重排或消除反应

通过二烯酮-酚重排异构化苯并氧杂降冰片二烯体系的芳构化芳香族化合物和非苯芳香族化合物含有官能团的氢化芳烃起重排或消145芳香族化合物和非苯芳香族化合物氢化芳烃的氧化异构化芳香族化合物和非苯芳香族化合物氢化芳烃的氧化异构化146芳香族化合物和非苯芳香族化合物环加成反应和电环化反应芳香族化合物和非苯芳香族化合物环加成反应和电环化反应147杂环化合物的合成与转化五员杂环化合物六员杂环化合物大环杂环化合物杂环化合物的合成与转化五员杂环化合物148五员杂环化合物吡咯吲哚,吲唑咔唑苯并咪唑三唑(异)噁唑含有两杂原子的五员杂环五员杂环化合物吡咯149吡咯吡咯150吡咯吡咯151吡咯吡咯152吡咯TetrahedronLett.,2004:3265

Synlett.2004,1:137吡咯TetrahedronLett.,2004:3265153吲哚Fischer吲哚合成法含有活泼α氢的苯酮腙发生酸催化环化反应，同时脱去氨Practicalmethodologiesforthesynthesisofindoles,Chem.Rev.,2006,106:2875吲哚Fischer吲哚合成法Practicalmethod154吲唑Chem.Commun.,2004,1:104吲唑Chem.Commun.,2004,1:104155咔唑咔唑156苯并咪唑Synlett.,2004,10:1832Synthesis,2005,1:47苯并咪唑Synlett.,2004,10:1832Syn157苯并咪唑甲苯咪唑的合成苯并咪唑甲苯咪唑的合成158三唑Synlett.,2005,18:2796三唑Synlett.,2005,18:2796159异噁唑异噁唑160含有两杂原子的五员杂环Synlett.,2004,5:851Synlett.,2004,9:1533含有两杂原子的五员杂环Synlett.,2004,5:8161法莫替丁（含两种杂原子）法莫替丁（含两种杂原子）162六员杂环化合物吡啶喹啉1,2-二嗪1,3-二嗪(嘧啶)1,4-二嗪含有两个杂原子的六员环

六员杂环化合物吡啶163吡啶Hantzsch吡啶合成法(四组分)吡啶Hantzsch吡啶合成法(四组分)164吡啶TetrahedronLett.,2004,45:6121三组分合成吡啶吡啶TetrahedronLett.,2004,45:165吡啶两组份合成吡啶Synlett.,2004,7:1309吡啶两组份合成吡啶166喹啉Skraup法合成喹啉：在温和氧化剂存在下，芳香族伯胺（或其酰基化合物）与丙烯醛或其它的α,β-不饱和羰基化合物起反应喹啉Skraup法合成喹啉：167取代喹啉Synlett.,2005,17:2653Synlett.,2004,5:963取代喹啉Synlett.,2005,17:26531681,2-二嗪Synlett.,2005,18:27431,2-二嗪Synlett.,2005,18:27431691,3-二嗪(二组分)1,3-二嗪(二组分)1701,3-二嗪(三组分)Synlett.,2004,2:279Synlett.,2004,3:5371,3-二嗪(三组分)Synlett.,2004,2:21711,4-二嗪Synlett.,2005,6:10031,4-二嗪Synlett.,2005,6:1003172含有两个杂原子的六员环乙吗噻嗪含有两个杂原子的六员环乙吗噻嗪173大环杂环化合物醚化反应合成氧杂环胺的羰基加成形成氮环扩环大环杂环化合物醚化反应合成氧杂环174醚化反应合成氧杂环醚化反应合成氧杂环175胺的羰基加成形成氮环Synlett.,2005,7:1337胺的羰基加成形成氮环Synlett.,2005,7:131764.保护基团技术保护基应满足下列三点要求：1.它容易引入所要保护的分子（温和条件）;2.它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应的条件;3.它可以在不损及分子其余部分的条件下除去（温和条件）;4.保护基团技术保护基应满足下列三点要求：177保护基团技术羟基的保护羰基的保护羧基的保护氨基的保护保护基团技术羟基的保护178羟基的保护形成甲醚类ROCH3脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hard-softacidsandbasesprinciple），使氧原子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去羟基的保护形成甲醚类ROCH3脱去甲基保护基，回复到醇类，179羟基的保护形成叔丁基醚类ROC(CH3)3醇与异丁烯在Lewis酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基（bulkygroup），脱去时需用酸处理羟基的保护形成叔丁基醚类ROC(CH3)3醇与异丁烯在Le180羟基的保护形成苄醚ROCH2Ph制备时，使醇在强碱下与苄溴(benzylbromide)反应，通常以加氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类羟基的保护形成苄醚ROCH2Ph制备时，使醇在强碱下与苄溴181羟基的保护形成三苯基甲醚(ROCPh3)三苯甲基（tritylgroup）是一巨大基团，脱去时用加氢反应，或锂金属处理。因为有位阻的醇进行三苯甲基化被一级醇慢得多，所以能够选择性的保护羟基的保护形成三苯基甲醚(ROCPh3)三苯甲基（trit182羟基的保护形成三甲硅醚ROSi(CH3)3制备时，用三甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用。此保护基在酸中不太稳定，也可以用氟离子F-脱去（Si-F的键结力甚强，大于Si-O的键能）羟基的保护形成三甲硅醚ROSi(CH3)3制备时，用三甲183羟基的保护形成四氢吡喃ROTHP制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂羟基的保护形成四氢吡喃ROTHP制备时，使用二氢吡喃与醇类184羟基的保护形成乙酸酯类ROCOCH3脱去乙酸酯保护基可使用皂化反应水解。乙酯可与大多数的还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效的保护基团。但此反应的产率极高，操作也很简单，常用来帮助决定醇类的结构羟基的保护形成乙酸酯类ROCOCH3脱去乙酸酯保护基可使用185羰基的保护形成二甲醇缩酮R2C(OCH3)2以甲醇在酸催化下与醛，酮类进行脱水作用。一般的酸催化可用盐酸气HCl(g)，甲苯磺酸或酸性离子交换等。常用的脱水方法有加苯共沸，利用分子筛吸水，或加过量的甲醇羰基的保护形成二甲醇缩酮R2C(OCH3)2以甲醇在酸催化186羰基的保护形成乙二醇缩酮R2C(OCH2)2羰基的保护形成乙二醇缩酮R2C(OCH2)2187羰基的保护形成羟基硫醇缩酮羰基的保护形成羟基硫醇缩酮188羰基的保护形成硫醇缩酮尽管对水解稳定,但可在中性条件下用重金属选择性除去羰基的保护形成硫醇缩酮尽管对水解稳定,但可在中性条件下用重金189羧基的保护与醇成酯羧酸以酯的形式被保护，常常用甲酯或乙酯，然而为了除去它们需要强酸性或强碱性条件可能是不利方面。在这种条件下，叔丁酯（可用温和的酸处理除去），苄酯（能经氢解而脱苄基）或β,β,β-三氯乙酯（去保护作用可用包括锌引起的消除反应）可能更有用羧基的保护与醇成酯190羧基的保护形成三甲基硅酯羧基的保护形成三甲基硅酯191氨基的保护N-烷基保护(最常用的保护基是N-苄基保护)氨基的保护N-烷基保护192氨基的保护N-酰基保护氨基的保护N-酰基保护193氨基的保护N-硅烷基保护氨基的保护N-硅烷基保护1945.现代有机合成化学热点绿色合成方法

氟两相中的有机合成离子液体中的有机反应以水为介质的有机合成以超临界流体为反应介质绿色催化技术高效合成方法一瓶多步串联反应一瓶多组分反应

5.现代有机合成化学热点绿色合成方法195氟两相中的有机合成氟两相中的有机合成196氟两相中的有机合成Science,2001,291:1766J.FluorineChem.,2005,126:1191J.FluorineChem.,2005,126:831氟两相中的有机合成Science,2001,291:1197离子液体中的有机反应含磷离子液体,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2000,39:3773离子液体中的有机反应含磷离子液体,Angew.Chem.198离子液体中的有机反应最近研究发现，在甲苯和硝酸体系中，通过改变例子液体中的阴离子，可以高选择性地得到不同的产物

OrganicLetters,2005,6(5):707离子液体中的有机反应最近研究发现，在甲199以水为介质的有机合成一般地说，有机化合物在水中的溶解性较差，而且许多试剂在水中会分解，因此要避免用水作反应介质，但由于水是强极性的质子溶剂，对某些反应有特殊的促进作用，如以水为介质的环加成反应,己烷或苯中的收率为0%，而在水相中的产率可以达到70%以上

J.Am.Chem.Soc.,2000,122:11041以水为介质的有机合成一般地说，有机化合物