达比加群特异性逆转剂课件

NOACs逆转剂研究进展

——REVERSEAD研究结果解读NOACs逆转剂研究进展

——REVERS1.0口服抗凝药的引入标志着抗凝治疗第一阶段的开端VKA=维生素K逆转剂；PK=药代动力学；PD=药效学TurpieAG.EurHeartJ2008;2.KhooCWetal.IntJClinPract20091.0抗凝治疗VKA1.0第一代口服抗凝药VKA为血栓栓塞事件提供了必要的保护然而，VKA具有较多的局限性：治疗窗狭窄不稳定、不可预测的

PK/PD众多与食物、药物的相互作用需要常规抗凝监测和剂量调整起效和失效缓慢免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流1.0口服抗凝药的引入标志着抗凝治疗第一阶段的开端NOAC使血栓性疾病的治疗发生了变革VKA=维生素K逆转剂；NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药；SE=全身性栓塞；VTE=静脉血栓栓塞症1.ConnollySJetal.NEnglJMed2010;2.ConnollySJetal.NEnglJMed2014;3.PatelMRetal.NEnglJMed2011;

4.GrangerCBetal.NEnglJMed2011;5.GiuglianoRPetal.NEnglJMed2013;6.RuffCTetal.Lancet2013;

7.vanEsNetal.Blood20141.0VKA1.0抗凝治疗NOAC2.02.050年后NOAC解决传统治疗药物很多问题NOAC在临床试验中表现出较华法林更佳的疗效和安全性特征1–5在房颤患者的卒中预防方面：NOAC降低了卒中/SE、大出血和颅内出血风险6在VTE的急性期治疗方面：NOAC与华法林疗效相似，并降低大出血风险7免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流NOAC使血栓性疾病的治疗发生了变革VKA=维生新变革：NOAC特异性逆转剂的成功研发标志着抗凝治疗的新阶段1.0VKA1.0抗凝治疗NOAC2.03.0有逆转剂的NOAC随着Idarucizumab(依达赛珠单抗)在美国和欧盟的获批，达比加群成为第一个拥有特异性逆转剂的NOAC3.0变革特异性逆转剂标志着抗凝治疗的新阶段免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流新变革：NOAC特异性逆转剂的成功研发标志着抗凝治疗的新阶抗凝治疗3.0时代：关键问题NOACs逆转剂研究现状1REVERSEAD研究解读2NOACs逆转剂在临床中的使用3免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流抗凝治疗3.0时代：关键问题NOACs逆转剂研究现状1RENOACs逆转剂的必要性NOACs逆转剂的必要性两种剂量的达比加群安全性相较华法林均有获益7RE-LY®wasaPROBE(prospective,randomized,open-labelwithblindedendpointevaluation)studyConnollySJetal.NEnglJMed2009;ConnollySJetal.NEnglJMed2010;ConnollySJetal.NEnglJMed201420%相似

70%59%达比加群

150mgBID达比加群

110mgBID33%大出血颅内出血威胁生命的出血20%RE-LY®

结果

vs华法林两种剂量的达比加群安全性相较华法林均有获益7RE-LY®w达比加群相比其他药物的良好安全性已在临床实践中得到一致证实所选分析的结果。*颅内出血，大出血和胃肠道出血。参考文献见幻灯备注越来越多的真实世界研究证实达比加群与阿哌沙班具有相似的安全性6–12达比加群vs阿哌沙班vs达比加群的出血风险*6,13-15和死亡6,13,15发生率更低达比加群

vs利伐沙班vs达比加群大出血发生率与华法林相似或更低1–7达比加群vs华法林vs9免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流达比加群相比其他药物的良好安全性已在临床实践中得到一致证实所在一些紧急情况下，NOAC治疗的患者可能需要逆转抗凝作用交通意外跌倒骨折房颤患者开始OAC治疗紧急手术时间(年)急诊心脏手术!紧急情况下，时间就是生命，优化NOAC患者的处理流程就显得非常重要在一些紧急情况下，NOAC治疗的患者可能需要逆转抗凝作用交通在特定紧急情况下，可能需要快速逆转NOAC的抗凝作用急诊手术或操作无法控制的出血特异性逆转剂在这些情况下能消除患者体内NOAC的作用当特异性逆转剂消除抗凝作用后，可能还需要其他手段（如手术、补液）来纠正潜在的出血因素及其后续症状。11NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流在特定紧急情况下，可能需要快速逆转NOAC的抗凝作用急诊手术NOAC的特异性逆转剂可能促进房颤患者接受卒中预防治疗1.Sarichetal.AmHeartJ2015(Anticoagulant-InducedBleedingandReversalAgentsThinkTankco-sponsoredbytheCardiacSafetyResearchConsortiumandtheFDAon22April2014)“NOAC的特异性逆转剂如果能够成功研发，将增强临床医生和患者对这类新药的信心，并提高非瓣膜病房颤患者接受卒中预防治疗的比例”1多达一半的房颤患者仍未接受抗凝药物治疗110NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流此外,逆转剂对在极少数情况下需要紧急手术或操作，治疗威胁生命的出血的患者有益处NOAC的特异性逆转剂可能促进房颤患者接受卒中预防治疗1.理想的逆转剂应该具备什么特点？易于使用无促凝作用持续有效效果可预测完全逆转迅速起效特异性靶向作用于NOAC广泛易得12NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流理想的逆转剂应该具备什么特点？易于使用无促凝作用持续有效效果SchieleFetal.Blood2013;LuGetal.NatMed2013;AnsellJetal.NEnglJMed2014目前在研的NOAC逆转剂NOAC逆转剂作用靶点作用机制Andexanetalfa

(PRT064445,Portola)Xa因子抑制剂(直接

&间接)修饰的重组活化X因子:

竞争性结合直接Xa因子抑制剂依达赛珠单抗Idarucizumab

(BoehringerIngelheim)达比加群人源化Fab:特异性结合达比加群，亲和力高SchieleFetal.Blood2013;LIdarucizumab（依达赛珠单抗）是目前唯一被多国监管机构批准的NOAC逆转剂1.GreinacherAetal.ThrombHaemost2015;2.PollackCetal.NEnglJMed2015;3.PollackCetal.ThrombHaemost2015;4.BoehringerIngelheim，dataonfile;5.USFDA2015pressrelease，16October2015;6.

EuropeanCommissionCommunityRegisterofMedicinalProductsforHumanUse2015;7.ClinicalTIdentifier：NCT02329327;8.PortolaPharmaceuticalspressrelease，18Dec2015;9.PortolaPharmaceuticalspressrelease，17

August2016;10.PortolaPharmaceuticalspressrelease，19August2016;11.AnsellJEetal.NEnglJMed2014;12.

AnsellJEetal.ThrombRes2016根据当局批准，广泛可得2015年10月获得FDA批准5

2015年11月获得EMA批准等62015年2/3月向EMA/FDA

和其他机构申报2016年10月完成在需要紧急手术/大出血患者中的研究2–4健康志愿者中的研究Idarucizumab(依达赛珠单抗)

1针对达比加群没有获得加速批准102016年8月FDA推迟批准92016年8月EMA接受复审102015年12月向FDA申报8大出血患者中的研究；2015年1月开始7健康志愿者中的研究Andexanetalfa1

针对因子Ⅹa抑制剂健康志愿者中的研究11,12Ciraparantag(PER977)1

通用13NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流Idarucizumab（依达赛珠单抗）是目前唯一被多国监管Idarucizumab（依达赛珠单抗）主要特点及三期临床研究IdarucizumabIdarucizumab(依达赛珠单抗)是达比加群的特异性拮抗剂BoehringerIngelheim.Dataonfile;Schieleetal.Blood2013;vanRynJ.AHA2012Idarucizumab与达比加群结合形成难以解离的复合物Idarucizumab达比加群凝血酶人源化的Fab片段对达比加群的亲和力比达比加群对凝血酶的亲和力高350倍无内在的促凝和抗凝活性静脉用药，立刻起效半衰期短

免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流Idarucizumab(依达赛珠单抗)是达比加群的特异性拮在志愿者中，Idarucizumab（依达赛珠单抗）能立即、彻底、持续地逆转达比加群的抗凝活性dTT，稀释凝血酶时间

GlundSetal.ClinPharmacokinet2016基线均值正常上限9085807570656055504540353025-200.511.524812162024注射给药结束后时间(小时)抗凝活性(dTT,s)45–64岁，达比加群

220mgBID+Idarucizumab（依达赛珠单抗）

5gIdarucizumab（依达赛珠单抗）

或安慰剂i在肾功能受损的志愿者中，Idarucizumab（依达赛珠单抗

）同样能立即、彻底、持续地逆转达比加群的抗凝活性65–80岁，达比加群酯

220mgBID

+Idarucizumab（依达赛珠单抗）

5g16免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流在志愿者中，Idarucizumab（依达赛珠单抗）能立即不同受试人群对Idarucizumab（依达赛珠单抗）的耐受性良好在超过200名志愿者的所有人群中，未出现药物相关不良事件没有提示免疫反应的不良事件发生治疗组和安慰剂组的不良事件与局部耐受性相似无促凝作用所有安全性评估参数都未改变GlundSetal.Lancet2015;GlundSetal.ThrombHaemost2015;GlundSetal.ClinPharmacokinet2016;EikelboomJetal.Circulation2015;Praxbind®：EUSPC，201517免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流不同受试人群对Idarucizumab（依达赛珠单抗）的耐受19aPTT,activatedpartialthromboplastintime;dTT,dilutedthrombintime;ECT,ecarinclottingtime;TT,thrombintime;PollackCetal.NEngJMed2017;PollackCetal.ThrombHaemost2015次要终点12h24h30d90d

随防Haemostasiswithin24hours(non-ICH)Haemostasisduringprocedure/surgeryDeterminedlocally入院GroupA:

无法控制的出血GroupB:

急诊手术或操作两瓶给药间隔5gidarucizumab

(2×2.5g静注)0–15分钟

血栓事件抗凝治疗重启死亡率

aPTT/TT

药物水平

免疫原性39个国家的173个中心入组503名达比加群经治患者2h4h1h~20min4小时内达比加群

抗凝效应逆转(基于dTT或ECT)主要终点采血时间点RE-VERSEAD™是一项多中心、开放标签、单臂III期临床试验第一瓶给药前19aPTT,activatedpartialthroRE-VERSEAD:503例患者的最终结果2017年7月发表于

NewEnglandJournalofMedicinePollacketal.NEnglJMed2017GroupA:

无法控制的出血N=301(60%)GroupB:

紧急手术或操作N=202(40%)45.5%胃肠道出血32.6%颅内出血In25.9%创伤所致出血主要病因为急腹症、骨折和心血管系统疾病ii24免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流RE-VERSEAD:503例患者的最终结果2017年7RE-VERSEADA组受试者(n=301)：因大出血入组的患者21*出血病例可能发生在多处;PollackCetal.NEnglJMed2017出血类型*N(%)颅内98(32.6)

大脑内39

硬膜下26

蛛网膜下53胃肠道137(45.5)

上部47

下部52

未知42肌间9(3.0)腹膜后10(3.3)心包7(2.3)关节腔5(1.7)眼1(0.3)其他52(17.3)未归类4(1.3)校正后ISTH出血严重程度:88% 大出血和危及生命的出血其他特点38% 血流动力学不稳定20% 需要外科手术26% 与创伤相关RE-VERSEADA组受试者(n=301)：因大出血RE-VERSEADB组

(n=202):因各种原因需紧急手术/操作的患者2224%20%18%8%7%7%5%4%3%1.5%0.5%0.5%RE-VERSEADB组(n=202):因各种原因需紧RE-VERSEAD

A组和B组患者基于dTT评估的逆转达比加群抗凝活性的作用aPTT,activatedpartialthromboplastintime;dTT,dilutedthrombintime

Pollacketal.NEnglJMed201710th/90thpercentilesMedianand25th/75thpercentilesAssayupperlimitofnormalIdarucizumab依达赛珠单抗)给药后时间GroupA:无法控制的出血

(n=293)GroupB:急诊手术或操作

(n=195)dTT(s)1107060504030100908024h0BaselineIdarucizumab(依达赛珠单抗)

5g10–30

min1h2h12h4h120dTT(s)300BaselineIdarucizumab依达赛珠单抗)给药后时间10–30

min1h2h12h4h24hIdarucizumab(依达赛珠单抗)

5g11070605040100908012025免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流RE-VERSEAD

A组和B组患者基于dTT评估的逆转达GroupA:颅外出血止中位时间2.5小时*SerialCTscanswerenotmandatedbytheprotocol;†Cessationconfirmedwithin24hoursin134/198–bleedingstoppedbeforetreatmentintwopatientsandcouldnotbedeterminedin67patients;‡Localinvestigator-determinedtimetobleedingcessation.Pollacketal.NEnglJMed2017;Pollacketal.PresentedatISTH2017301例患者出血分类可评估非颅内出血(n=198)198例可评估的非颅内出血出血停止中位时间‡

不可评估非颅内出血(n=5)颅内出血(非可评估)*(n=98)2.5小时27胃肠道

(n=120)非胃肠道

(n-78)免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流GroupA:颅外出血止中位时间2.5小时*SerialGroupB:显示大部分患者术中止血正常Pollacketal.NEnglJMed2017202例患者中有197例(97.5%)进行了外科手术，围手术期止血情况从首次给药到手术的总体时间（中位数）281.6小时正常

(93%)中度异常(1%)轻度异常(5%)严重异常(0%)免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流GroupB:显示大部分患者术中止血正常PollackeNOACs逆转剂在临床中的使用NOACs逆转剂在临床中的使用可能需要使用逆转剂的情况Levyetal.JThrombHaemost2016威胁生命的大出血(如颅内出血)重要器官出血(如眼内出血)或封闭空间出血

(如后腹膜、心包出血)持续出血(尽管使用了控制出血的措施，出血仍持续)发生大出血的患者:患者需要紧急/急诊手术时例如.急症心脏外科或神经外科手术、急腹症可能需要使用逆转剂的情况Levyetal.JThro依达赛珠单抗易于使用且无禁忌症Praxbind®:EUSPC,2015无需根据临床情况进行调整固定剂量5g可静脉输注或注射保质期:30个月2–8°C冷藏储存可在24小时后重新使用达比加群可在任意时间开始使用肝素重启抗凝治疗\\\\\\依达赛珠单抗易于使用且无禁忌症Praxbind®:EUS

Idarucizumab（依达赛珠单抗）和其他抗凝药逆转剂有什么不同?aPCC=活化凝血酶原复合物；FFP=新鲜冰冻血浆；PCC=凝血酶原复合物;rFVIIa=重组活化因子VIINOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药;OAC=口服抗凝药物1.PollackCVetal.NEnglJMed2015;2.DiazMQetal.Haematolgica2013;3.GoldsteinJNetal.Lancet2015;4.

SarodeRetal.Circulation2013;5.NovoSeven：EUSPC，2014;6.KCENTRA：USPI，2014;7.HanleyJP.JClinPathol2004仅用于使用维生素K逆转剂治疗的患者缓慢恢复生理性凝血因子的合成，且患者之间存在明显的个体差异7维生素

K通过补充血液中的凝血因子发挥作用对于使用NOAC治疗的患者，不作为急诊手术/紧急操作前的标准治疗对于使用达比加群的患者，凝血试验结果中，PCC无作用尚无在使用NOAC患者中的临床试验，仅有个案报告2(a)PCC和rFVIIa存在促凝血的风险2–63因子和4因子PCC，aPCC，FFP，rFVIIa特异逆转达比加群的抗凝作用立即逆转达比加群的抗凝作用1无促凝血作用Idarucizumab(依达赛珠单抗)18免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流Idarucizumab（依达赛珠单抗）和其他抗凝药逆转剂对于需要紧急手术或出现威胁生命的出血的患者，推荐使用

idarucizumab(依达赛珠单抗)逆转达比加群的抗凝作用*

idarucizumab(依达赛珠单抗)是逆转达比加群的首选药物

aPCC=活化凝血酶原复合物；PCC=凝血酶原复合物；RBC=血红细胞。

AnticoagulationEducationTaskForceWhitePaper：AgenoWetal.ThrombHaemost2016抗凝患者出血或需要手术一旦止血成功且患者稳定，立即继续抗凝治疗推迟或暂停下一剂评估合并用药检查肾功能考虑所有可能的潜在的出血原因安抚患者确保继续抗凝治疗需要时进行手术-如有可能，等待如时间允许，检查抗凝情况交叉配血；袋装RBC备用PCC(4因子)备用考虑：PCC(4因子)

50U/kg+25U/kgaPCC–50U/kg，

至

200U/kg源头控制：物理按压内窥镜，手术止血介入放射学止血法支持治疗：补液输血支持维持利尿轻度出血中度至重度出血威胁生命的出血紧急手术使用达比加群：

idarucizumab(依达赛珠单抗)5g*使用达比加群：

idarucizumab(依达赛珠单抗)5g*++45免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流对于需要紧急手术或出现威胁生命的出血的患者，推荐使用

ida抗凝3.0时代：达比加群和Idarucizumab(依达赛珠单抗)代表着抗凝治疗的最新变革1.0抗凝治疗VKANOAC2.03.0达比加群和Idarucizumab随着Idarucizumab(依达赛珠单抗)在美国和欧盟的获批，达比加群成为第一个拥有特异性逆转剂的NOAC免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流抗凝3.0