王申林的结构生物学研究之路

王申林的结构生物学研究之路

从南洋学生到意大利罗马尔大学磁共振中心博士。从加拿大格拉斯哥大学的博士点开始，北京大学化学与分子工程大学的聘请研究人员和博士点负责人。一路走来,王申林秉承的都是他一贯脚踏实地的习惯和风格。随着研究的不断深入,他越来越热爱自己所从事的结构生物学研究。他相信,结构生物学在不久的将来,会为人类健康做出更重大的贡献。导师要具有并形成良好的教学理念“冰冻三尺非一日之寒”,王申林的结构生物学研究之路,是一条充满科学探索乐趣的、拾级而上的探寻之路。一开始,他从事结构生物学研究“主要是因为对生物大分子三维结构感兴趣”,但当他深入其中,发现这一领域不仅十分迷人,而且还“既有科学前瞻性,又有实用性”,随即“深陷其中,无法自拔”,一生要从事的事业从此笃定。“读万卷书行万里路”,与很多具有国际视野的科学家一样,王申林也有海外求学的经历。有趣的是,那两段分别在意大利和加拿大不同学术氛围下的求学历程,对他之后从研、从教有着莫大的影响。据他介绍,他在意大利求学时期的导师追求精益求精,做事一定要做到极致。而意大利的科研氛围体现了欧洲科研院校的另一个特色——家长制,即导师是科研团队的核心。这就决定了团队里的每一个人不管做什么,都要以导师制定的方向为目标,为团队共同的目标和方向服务,因而他的导师不仅具有统观全局的大局观,又能在细节上把控到位,细致入微。同时善于“抓大放小”,不至于陷入细节。与意大利不同,加拿大的学术环境更推崇个性的张扬,导师对学生的指导主要依据学生的科研兴趣,鼓励学生敢于突破和挑战传统的理念,这种思维方式为科技创新营造了十分良好的学术氛围。此外,导师十分看重人的平等和对人的尊重,师生相处和朋友一样,在学术上可以自由争论。两段不同的经历给王申林之后从教带来了很大的启发。取长补短,综合运用,最终形成了他自己“特有”的教学理念。王申林认为,首先,博士生培养要注重培养他们“从大处着眼,从小处着手”的科研习惯。即做科学研究一定要有宏观的视角,要明确所从事研究的意义、价值和前景,明确任务的重点和难点,可能面对困难和制定应对的方案。有了这样的把握,从事起课题研究来会更有信心,在科研遇到困难时也有充足的心理准备去面对和克服困难。而在做具体的科研工作时,要认真踏实地把握课题的每一个细节。这样的科研习惯一旦培养起来,学术研究就会变得越来越轻松;其次,培养学生要因材施教,根据学生的特点和兴趣来指导学生。膜蛋白结构的固体核磁共振研究是一门多领域的交叉学科,从样品制备到核磁实验再到最后的结构解析,涉及的知识面很宽。一个博士生在5年之内能把其中一个流程做精做细就已经很不容易。因此在对课题有一个整体把握,对每一个流程都了解的情况下,根据学生的特点,培养学生最擅长和最感兴趣的领域,使其在某一个环节做到精通,相当重要。如有的学生实验技能好,实验思路清晰,能够通过动手操作来解决实际问题,就让他们侧重攻关样品制备;有些学生逻辑推理能力很强,就让他们侧重于复杂谱图的分析、结构解析、数据模拟等方面的工作。“人的思维模式是不一样的,所以对待学生,我的思路就是首先判断学生适合哪种思维方式,把他的兴趣和课题的内容结合起来,从而确定让他们从事课题哪一方面的工作,同时避免他们陷入细节,一定要给他们一个全局的眼光。”王申林如是总结自己的“教学经”。与此同时,他非常看重科研诚信,他说:“科研上有两点,一是数据的完美和不完美的问题;一是诚实与不诚实的问题,我们宁愿要不完美的结果,也不能接受不诚实的数据。”教育传承的魅力就在于此。多年前,王申林还是在茵茵校园里吸取人生精华的莘莘学子中的一员;多年后,他将学到、体会到的人生精华授予他的学生。科学探索,将永无止境。王申林:生物固体核磁共振研究团队的成立2013年7月,带着满身所学,王申林回国,到北京大学化学与分子工程学院、北京核磁共振中心任研究员,从事利用固体核磁共振研究膜蛋白结构与功能的前沿研究。据王申林介绍,生物固体核磁共振是膜蛋白结构生物学方面研究的新技术手段之一,国内从事这方面研究的比较少,主要通过固体核磁共振手段解析膜蛋白三维结构和研究膜蛋白在生物膜中的功能,并利用解析的三维结构辅助药物设计。简单说来就是建立一套方法,通过结构生物学手段促进药物设计的发展。而北京大学是在国际上有重要影响力的一流综合型大学和学术研究基地,在化学、物理、生命科学等领域的研究方面有突出的贡献和深远的影响,并且有广泛的各学科之间的综合交叉研究。此外,生物固体核磁共振领域的研究属于波谱学、分析化学和生物学的多学科交叉领域,北京大学以及附近科研院校的研究力量能为今后的科研合作和推动生物固体核磁共振的研究提供良好的平台和契机。正是因为看重北京大学良好的资源平台,当这所全国首屈一指的学府向他抛来橄榄枝的时候,他毫不犹豫地肩挑起了重担。如今,以科教园丁的身份,王申林开始撒播芬芳,筑梦结构生物学。令王申林感到高兴的是,虽然回国的时间并不算长,但得益于国家对相关项目的支持、北京大学雄厚的设施条件以及良好的合作和交流的氛围等综合因素,他已经组建起了一支掌握国际先进技术的生物固体核磁共振研究队伍。目前,这支团队的目标是:致力于GPCR类七次跨膜蛋白结构-功能的固体核磁共振研究。将建立原创性的在真核表达体系制备非均一13C标记的GPCR类膜蛋白的实验方法,设计一系列适用于膜蛋白结构研究的新型固体核磁共振脉冲序列,并利用所设计的方法完成1~3个真核GPCR蛋白结构的解析以及其功能的研究,推动我国生物固体核磁共振领域的发展。正如上文所说,膜蛋白的固体核磁共振研究是核磁共振波谱学与生物学的交叉领域,近年来发展迅速。其独有的优势是可以分析嵌于生物膜中的膜蛋白三维结构,以及在模拟生物膜环境中研究膜蛋白的物理化学性质等,能更真实地表征膜蛋白在细胞内的结构与功能。然而,由于分辨率低、信号重叠严重、长程距离约束条件获取困难、聚合态蛋白界面分析难度大等弱点,固体核磁共振技术尚未被广泛地应用在膜蛋白结构的研究上。在已知的约1400个膜蛋白结构中,只有约20个是由固体核磁共振技术解析的,且绝大部分是分子量较小的膜蛋白(MW<10kDa)。针对这一瓶颈,王申林以七次跨膜蛋白AnabaenaSensoryRhodopsin(ASR)为例,对膜蛋白样品制备、固体核磁共振实验方法、谱图分析方法等方面进行了一系列的改进和发展,旨在实现固体核磁共振技术在大分子量膜蛋白研究领域的突破。什么是GPCR类七次跨膜蛋白?很多非专业人士会有这样的疑问。据王申林介绍,七次跨膜蛋白和人的疾病有着紧密的联系。在这一类蛋白中,最受关注的是人体G蛋白偶联受体类蛋白。据统计,市场上百分之四十的药物是通过这类蛋白起作用的,要设计一种新药,或者研究病理,都要对这个问题进行深入研究。然而,人类在研究GPCR类七次跨膜蛋白的研究道路上并不是一帆风顺,据王申林透露:“人体中有八百多个这样的基因,但人类现在能够解析晶体结构的只有十几个。目前科学家所采取的最重要的方法是晶体衍射技术,但这类膜蛋白结晶难度很大,所以我们想利用生物固体核磁这种新的方法,找到一套解析蛋白结构的新的手段,和以往不同