糖尿病胰岛素治疗20130301

糖尿病胰岛素治疗治疗2型糖尿病的科学基础

目

录2胰岛素的概述胰岛素的分类胰岛素治疗胰岛素注射技术和注射装置胰岛素的问世3胰岛素发现的先驱1889年德国医学家OskarMinkowski和JosefvonMering发现切除胰腺的狗出现糖尿病，从而最早提出胰腺和糖尿病发病有关胰岛素的发现班廷、贝斯特和史上首次接受胰岛素注射的糖尿病狗商业化胰岛素问世带给糖尿病人尤其是1型糖尿病希望的曙光诺贝尔奖授予胰岛素的发现者1889年1921年1922年1923年为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班廷医生生日（11月14日）定为世界糖尿病日胰岛素大事记

——药用胰岛素的发展史41920193019401950196019701980199020001973单组分胰岛素1965人工合成牛胰岛素1987人胰岛素1981基因重组人胰岛素1996胰岛素类似物1938NPH胰岛素1936PZI胰岛素1921胰岛素用于临床1953长效胰岛素1型糖尿病2型糖尿病发生下列情况时，必须接受胰岛素治疗：非酮症高渗性昏迷、乳酸酸中毒、酮症酸中毒或反复出现酮症糖尿病视网膜病变发展至增生期，血糖水平较高糖尿病性肾脏病变糖尿病神经病变导致严重腹泻吸收不良综合征等合并严重感染、创伤、大手术、急性心肌梗塞及脑血管意外等应激状态肝功能及肾功能不全妊娠期及哺乳期口服磺脲类降糖药继发失效病人同时患有需用肾上腺皮质激素或垂体前叶激素治疗的疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、哮喘及垂体前叶功能低减等显著消瘦的病人妊娠糖尿病胰岛素的适应症Adaptedfrom史轶蘩《协和内分泌与代谢学》1999年版.5胰岛素治疗涉及更多的环节中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.6药物选择治疗方案注射装置注射技术自我血糖监测根据血糖监测结果所采取的行动目

录7胰岛素的概述胰岛素的分类胰岛素治疗胰岛素注射技术和注射装置胰岛素制剂的分类8动物胰岛素（从牛、猪的胰腺中提取）与人类的胰岛素相比，牛胰岛素有3个氨基酸不同，猪胰岛素有1个氨基酸不同，容易产生抗体人胰岛素（半合成胰岛素与基因重组胰岛素）利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。胰岛素类似物改变胰岛素的局部氨基酸结构，使其作用时间发生变化，模拟正常胰岛素的分泌结构和人胰岛素相似根据来源和化学结构分类910动物胰岛素还可根据纯度分类11普通胰岛素单峰胰岛素单组份胰岛素单组分胰岛素的纯度达99％、胰岛素原<1：10万可降低血循环中胰岛素抗体产生的机率，减少皮肤过敏反应的发生，使注射处皮下脂肪萎缩的机会明显减少动物胰岛素在反应方面的局限性动物胰岛素更多杂质，更容易产生抗体人胰岛素较动物胰岛素纯净，抗原性弱不良反应人胰岛素较动物胰岛素局部过敏反应低人胰岛素较动物胰岛素脂肪萎缩或脂肪肥大发生率低动物胰岛素局限性&人胰岛素优势1213根据作用时间分类14速效胰岛素短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素预混胰岛素胰岛素类似物人胰岛素预混胰岛素类似物中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)长效人胰岛素：鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)长效胰岛素类似物:Detemir，Glagin预混人胰岛素不同胰岛素的时间作用曲线15长效(地特胰岛素)速效(谷赖胰岛素,赖脯胰岛素,门冬胰岛素)长效(甘精胰岛素)024681012141618202224短效(常规胰岛素)注射后时间（小时）胰岛素水平中效(NPH)目

录16胰岛素的概述胰岛素的分类胰岛素治疗胰岛素注射技术和注射装置Managementofhyperglycemiaintype2diabetes:apatientcenteredapproach.DiabetesCare.2012;35:1364-78ADA/EASD指南确诊时：生活方式干预+二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮DDP-4抑制剂GLP-1受体激动剂基础胰岛素二甲双胍+磺脲类+噻唑烷二酮或DDP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或胰岛素二甲双胍+噻唑烷二酮+磺脲类或DDP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或胰岛素二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+DDP-4抑制剂+磺脲类或噻唑烷二酮或胰岛素GLP-1受体激动剂+磺脲类或噻唑烷二酮或胰岛素基础胰岛素+噻唑烷二酮或DDP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂胰岛素初始单药治疗两药联合三药联合更复杂的胰岛素治疗策略3个月后不能达到目标HbA1c值，更改方案中华医学会糖尿病学会新版《指南》路径《中国2型糖尿病防治指南》，2010年版，P17新版《指南》：应尽早开始胰岛素治疗2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍未达到控制目标，即可开始口服药和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c水平仍然大于7.0%，应考虑启动胰岛素治疗。《中国2型糖尿病防治指南》，2010年版，P24常规糖尿病控制方法延误起始胰岛素治疗的时间Brown

JB

et

al.,

Diabetes

Care.

2004;27:1535-1540最后一次随访的HbA1c（%）2.9年2.8年起始胰岛素饮食运动SU单药9.6%8.6%9.1%8.2年2.5年口服药联合口服单药不能延缓β细胞功能恶化年饮食磺酰脲类二甲双胍饮食磺酰脲类二甲双胍B细胞功能（%）年Lancet1998;352:854–865Diabetes1995;44:1249–12582012ADA/EASD血糖管理立场声明最终，多数患者需采用胰岛素单药或联合其他降糖药物才能维持良好的血糖控制Inzucchietal.DiabetesCare.2012;35(6):1364-79.胰岛素治疗成为必然选择医生对胰岛素治疗的忧虑0506070809010010203040

医生不起始胰岛素治疗的原因(%)胰岛素使患者体重增加害怕发生低血糖注射疼痛害怕血糖监测时疼痛Nakaretal.JDiabetescomplications.2007;21:220-626.1%53.9%48.4%79.7%患者对胰岛素治疗的担忧Snoeketal.HealthandQualityofLifeOutcomes.2007;5:69注射时被人歧视糖尿病恶化了给生活带来不便害怕注射增加低血糖发生率引起体重增加患者百分比%54%37%40%20%40%6%如何应对医生和患者对胰岛素治疗的挑战如何选择更安全的胰岛素胰岛素分类和特点分类代表药作用时间起效时间达峰时间注射时间长效胰岛素甘精胰岛素（来得时）24-36小时3-4小时平稳，无峰值睡前中效胰岛素精蛋白锌重组人胰岛素18-24小时1小时4-10小时餐前30分钟速效胰岛素谷赖胰岛素；门冬胰岛素3-5小时5-15分钟30-90分钟餐前0-15分钟或餐后立即双相胰岛素双相门冬胰岛素24小时10-20分钟1-4小时餐前0-10分钟在决定最佳的胰岛素治疗方案之前应该思考什么？低血糖/体重增加HbA1c2012ADA/EASD立场声明：2型糖尿病胰岛素治疗策略Inzucchietal.DiabetesCare.2012;35(6):1364-79.方案复杂性注射次数非胰岛素治疗方案预混胰岛素每日两次注射仅使用基础胰岛素（通常联合口服药）基础胰岛素+≥2（餐时）速效胰岛素注射基础胰岛素+1（餐时）速效胰岛素注射灵活方便性更灵活欠灵活LAPTOP研究：甘精胰岛素+OADs比预混胰岛素提供更好的全天血糖控制，低血糖风险更低LAPTOP研究显示：371例口服药控制不佳的2型糖尿病患者，随机分为甘精组和预混组，治疗24周

*P<0.05血糖(mmol/L)46810121416终点空腹早餐后午餐午餐后晚餐晚餐后睡前03.00*****基线甘精胰岛素+OADs预混胰岛素1天2次时间

每名患者每年发生低血糖的平均次数1086420所有低血糖事件p<0.00014.079.87预混组甘精组59%基础胰岛素起始剂量和调整方法空腹血糖目标4.4-6.0mmol/L，60岁以上且合并心血管者控制到小于7.0mmol/L起始剂量为0.2U/(kg/d)2通常每3-5天调整1次根据2，4，6方案调整血糖水平*1，2005IDFGlobalGuidelineforType2Diabetes2，2010《中国2型糖尿病防治指南》3，中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范甘精胰岛素的2-4-6剂量优化方案根据个体情况，60岁以下患者空腹血糖控制在4.4～6.0mmol/L；60岁以上又合并有心血管疾病＜7.0mmol/L。基础胰岛素的起始剂量可为0.2单位/公斤体重，根据最近的空腹血糖水平每3-5天调整一次基础胰岛素剂量FPG107.86.04.4(mmol/L)+4+20-2+6基础胰岛素剂量调整IU/天5.6mmol/LRosenstockJ,etal,Diabetes.2001;50(2):A520DiabetesCare.2005;28(2):254-9LAPTOP该方案源于众多循证研究胰岛素强化治疗方案：基础-餐时胰岛素在上述胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖，需进一步优化治疗方案。可以采用餐时+基础胰岛素进行胰岛素强化治疗。《中国2型糖尿病防治指南》，2010年版，P23-25从基础胰岛素到强化胰岛素治疗停止所有胰岛素促泌剂或减少其剂量启动每餐前SMBG（注射时）如>0.5U/公斤，减少基础胰岛素剂量至0.5U/公斤确定最高的持续餐后血糖水平按0.1U/公斤或4-6U开始治疗下一个餐前血糖目标为<120mg/dl(<6.7mmol/L)调整至0.4U/公斤小结我国糖尿病的流行情况日益严重，而传统的治疗策略不能