医学遗传学课件-人类基因组与基因

第二章

人类基因组与基因

第一节人类基因组组成与遗传规律遗传基本物质是什么??染色体——蛋白质?DNA?实验证据

肺炎双球菌转化实验DNA双螺旋结构模型一、DNA的分子结构DNA的基本单位单核苷酸nucleotide戊糖:脱氧核糖磷酸含氮有机碱嘌呤：ＡＧ（碱基）嘧啶：ＴＣ碱基核苷核苷酸DNA双螺旋结构3’5’磷酸二酯键以三联密码子的方式储存大量遗传信息DNA复制和修复的基础分子杂交/PCR等实验技术的基础DNA双螺旋中的大沟是DNA与蛋白质相互作用的结构基础DNA双螺旋结构的生物学意义三联密码子(TripletCondon)43=64起始密码子以三联密码子的方式储存大量遗传信息DNA复制和修复的基础分子杂交/PCR等实验技术的基础DNA双螺旋中的大沟是DNA与蛋白质相互作用的结构基础DNA双螺旋结构的生物学意义DNA复制切除修复Excisionrepair缺口缺口以三联密码子的方式储存大量遗传信息DNA复制和修复的基础分子杂交/PCR等实验技术的基础DNA双螺旋中的大沟是DNA与蛋白质相互作用的结构基础DNA双螺旋结构的生物学意义分子杂交PCR扩增以三联密码子的方式储存大量遗传信息DNA复制和修复的基础分子杂交/PCR等实验技术的基础DNA双螺旋中的大沟是DNA与蛋白质相互作用的结构基础DNA双螺旋结构的生物学意义DNA双螺旋结构与转录因子人类基因组立体结构图

二、人类基因组DNA序列特征（一）基因序列二、人类基因组DNA序列特征1、编码蛋白质基因：1.5%经典的基因序列ORF（openreadingframe）2、非编码蛋白质基因:5%转录非编码RNA19、22号染色体富含基因，4、18号染色体基因贫瘠1、串联重复序列(tandemrepeatedsequence)→不同数目的核苷酸重复拷贝串联在一起的高度重复序列。2～200bp，可为卫星DNA、小卫星DNA和微卫星DNA。2、散在重复序列(interspersedrepeatedsequence)→散在分布于基因组内的重复序列，约占基因组45%。根据重复序列长短分为SINE和LINE。二、人类基因组DNA序列特征（二）重复序列：占基因组至少50%SINE：长度在100-400bp，如Alu序列全长280-300bp人类（灵长类）基因组最丰富的序列T—AA—TG—CC—GT—AA-TA-TA—TC—GG—CG—CA-TTATAATCGGCTATAAA

C

G

CTTGCG三、DNA复制(replication):DNA分子合成一个与自己相同的DNA分子的过程。通过复制完成遗传信息传递。（一）半保留复制（semi-conservativereplication)1解旋

2条单链2CGGCATATAA

C

G

CTTGCG分别以2条单链为模板按碱基配对原则形成与亲代DNA分子相同的两条子链。每条子链中一条多核苷酸链是亲代DNA分子即模板链，另一条是互补合成的。A—TG—CAAA-TA-TA—TC—GC—GG—CG—CA—TTTA—TG—CC—GA-TA-TA—TC—GG—CG—CA-TA—TG—CT—AC—GT—AA-TA-TA—TC—GG—CG-C5

3

5

3

复制起始点复制叉5

3

5

3

5

3

5

3

复制起始点复制叉先导链后导链（延迟链）RNA引物岗崎片段（二）复制子与半不连续复制遗传因子基因/gene（1909,Johanson）基因论（美,摩尔根,1926）一个基因一种酶（1941）基因的化学本质是DNA（1944）DNA双螺旋(1953)三联体密码子破译（1967）割裂基因（splitgene,1978）基因：是遗传物质结构和功能单位，由特定核苷酸按特定顺序排列而成。可以自我复制，保持连续性；通过表达决定生物性状；并有一定的突变率。第二节基因及其表达与调控Theyareinyouandme;theycreatedus,bodyandmind;andtheirpreservationistheultimaterationaleforourexistence….theygobythenameofgenes,andwearetheirsurvivalmachines.--------RichardDawkins(TheSelfishGene,1976)它们存在于你我的躯体内；它们创造了我们，创造了我们的身体和思想；而保存它们正是我们存在的终极理由……它们被称作“基因”，而我们是其生存机器。真核基因——割裂基因（splitgene）：由外显子、内含子和侧翼序列组成。（一）外显子和内含子外显子是基因内的编码序列，内含子是基因内的非编码序列。GT-AG法则：每个内含子的5’端两个核苷酸都是GT，3’端两个核苷酸都是AG，这种连接方式称为GT-AG法则，是基因表达时剪接的共同机制。一、基因的基本结构割裂基因(splitgene)结构基因家族(genefamily)：基因组中来源相同、结构相似、功能相关且常成簇存在的一组基因。基因簇(genecluster)、

基因超家族(genesuperfamily)假基因(pseudogene)：是与某些有功能基因结构相似但是不能表达基因产物的基因。补充概念基因家族/基因簇/假基因（二）侧翼序列（flankingsequence）

基因两侧非编码区启动子（promoter）增强子（enhancer）沉默子（silencer）终止子（terminater）mRNA裂解信号(AATAAA)回文结构TATAboxCAATboxGCbox核心启动子元件上游启动子元件外显子外显子外显子内含子内含子转录起始点TATA框CAAT框启动子区5’UTR5’3’核心启动子元件起始密码子终止密码子转录终止点终止子5’侧翼序列3’侧翼序列3’UTR转录区二、基因的表达（一）转录（transcription）以DNA双链中的一条链为模板，按照碱基互补配对的原则合成RNA单链的过程。转录分为识别、转录起始和延伸、终止三个阶段。剪接(splice)一般包括：剪接、加帽、加尾等过程。

（二）转录后加工加帽(capping)加尾(tailing/polyadenylation)mRNA加工过程（三）翻译（translation）在细胞质的核糖体上，以mRNA为模板合成有一定氨基酸序列的蛋白质的过程。进位转肽移位脱落2.遗传密码的简并性

核酸分子的4个碱基可以组成64个密码子，而氨基酸只有20种，每个氨基酸平均有3个密码子编码，这种不同密码子编码同一氨基酸的特性称为遗传密码子的简并性。3.翻译后修饰脱甲酰基、乙酰化、磷酸化、糖基化和链切割等LacZ（半乳糖苷酶）3510bpLacY（半乳糖苷通透酶）780bpLacA（半乳糖乙酰酶）825bp启动子（P）

TGTTGACATTTATTTGTTATAATGCAT

6~9bp4~7bp

操纵基因（O）5

3

调节基因（R）1040bp

转录翻译阻

遏物关闭状态三、基因表达的调控大肠杆菌乳糖操纵子模型阻遏物+++转录翻译

RNA聚合酶半乳糖苷酶通透酶乙酰化酶乳糖半乳糖打开状态LacZ（半乳糖苷酶）3510bpLacY（半乳糖苷通透酶）780bpLacA（半乳糖乙酰酶）825bp启动子（P）

TGTTGACATTTATTTGTTATAATGCAT

6~9bp4~7bp

操纵基因（O）5

3

调节基因（R）1040bp

RNA聚合酶1.转录速率2.RNA转录后加工3.mRNA降解速率4.翻译速率5.蛋白质翻译后修饰6.蛋白质降解速率基因表达调控影响因素（不同水平）1.顺式作用元件(cis-actingelement)和反式作用因子（trans-actingfactor）2.组蛋白乙酰化和DNA甲基化3.剪接与多聚腺苷酸化4.mRNA的稳定性5.小分子RNA的调控6.翻译后修饰基因表达调控机制顺式作用元件1.顺式作用元件(cis-actingelement)和反式作用因子（trans-actingfactor）2.组蛋白乙酰化和DNA甲基化3.剪接与多聚腺苷酸化4.mRNA的稳定性5.小分子RNA的调控6.翻译后修饰基因表达调控机制基因突变：DNA水平遗传物质的变化自然界自发

或

实验室诱发生物进化遗传病第三节基因突变(mutation)及其生物学效应一、基因突变类型（一）点突变point（碱基替换substitution）一个碱基被另一个碱基所替代转换（transition）颠换（transversion）：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤TGCA1、同义突变（same-senseorsynonymousmutation）:碱基的改变并未引起编码的氨基酸改变。例如，CCA→脯氨酸，当A→G后，CCG→脯氨酸。

2、错义突变（missensemutation）:碱基的改变引起编码的氨基酸改变。例如，GAG→谷氨酸，A→T，GUG→缬氨酸。3、无义突变（non-sensemutation）:碱基的改变使该三联体不再构成任何氨基酸的密码子，而形成终止信号。例如：TAC→酪氨酸，C→A，TAA→mRNA→UAA→终止信号。

4、终止密码突变（terminatorcodonmutation）：当DNA分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，肽链延长直到遇到下一个终止密码子时方停止，因而形成了延长的异常肽链。也称延长突变（elongtionmutation）

（二）移码突变

移码突变（frame-shiftmutation）是指DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个碱基，在读码时，由于原来的密码子移位，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生了相应改变。

AAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCCGAAACCTTTGGGCA