坎地沙坦酯氨氯地平片的溶出度测定

坎地沙坦酯氨氯地平片的溶出度测定

氨基丙烯酸氨基丙烯酸酯是日本武田公司开发的治疗高血压的复方制剂。其主要成分为氨基丙烯酸苯磺酸铵，是血管紧张素受体阻滞剂和钙抗剂的组合。这两种主要成分的作用机制不同，但临床效果准确。两种药物的降压稳定，效果显著，临床耐药性和安全性良好。为了客观、科学地反映坎地沙坦酯氨氯地平片的溶出情况,保证产品的质量稳定,确保临床用药的安全有效,本文参照《日本药局方》JP16和《美国药典》USP35版单方的溶出方法并结合复方制剂特点,对本复方制剂中两药物的溶出度测定分别进行了方法学研究。研究表明,本文所建立的溶出度测定方法专属性强、准确度高,重现性好,操作简便。1仪器和试剂盒1.1检测设备和安装岛津高效液相色谱仪(日本岛津,LC-20AT泵、SPD-20A检测器、SIL-20A自动进样器、CTO-10ASVP柱温箱);ZRS-8G智能溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)。1.2药物、药品和uisia片坎地沙坦酯(批号:100685-200401,含量:100.0%)、苯磺酸氨氯地平(批号:100374-200903,含量:99.67%)对照品均由中国食品药品检定研究院提供;坎地沙坦酯杂质C来自TorontoResearchChemicalsInc.;坎地沙坦酯氨氯地平片(自制,批号:110301、110302、110303);UNISIA片(日本武田制药株式会社,批号:O025);吐温20、癸烷磺酸钠、磷酸二氢钾、磷酸为分析纯,甲醇、乙腈为色谱纯,去离子水。2方法和结果2.1溶解条件的选择2.1.1低溶解度与转速的关系参照《日本药局方》JP16和《美国药典》USP35版单方的溶出方法及进行试验的考察,在坎地沙坦酯溶出试验中发现,转速为50rpm,在5min左右片剂全部崩解,但未充分溶出。10min后底部仍有未溶散的颗粒;转速为75和100rpm,片剂虽然在10min时全部溶散,但此时的溶出量仍未达到75%,主要与坎地沙坦酯的低溶解度有关。因此确定本品的溶出度测定方法基本条件为:照《中国药典》2010年版(二部)附录ⅩC第二法2.1.2溶出介质的检测取原研片UNISIA同一批次(批号:O025)的样品,坎地沙坦酯分别以1%吐温20-水溶液、1%吐温20-pH1.0盐酸溶液、1%吐温20-pH4.5磷酸盐缓冲液、1%吐温20-pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质,测定各时间点溶出量,绘制溶出曲线(见图1A)。氨氯地平分别以水、0.01mol·L2.1.3在对自聚合体和原研究体的体积差异的研究中取自制片分别在前述4种不同介质中进行溶出曲线试验,将各时间点的累积溶出量与原研片按公式,f2.2测量2.2.1条件1色谱柱:ODS-SPC2.2.2介质中各种溶液的反应对照品溶液:分别精密称取坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平适量用60%乙腈溶解并定量稀释成每1mL分别约含100μg和80μg作为对照品溶液储备液。测定时再分别精密量取1mL置100mL量瓶中,用各自的溶出介质分别稀释至刻度,即得。供试品溶液:取坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片,分别置1%吐温20水溶液和0.01mol·L阴性样品对照液:按处方称取辅料适量分别置1%吐温20水溶液和0.01mol·L系统适用性溶液:精密称取坎地沙坦酯杂质C适量,用甲醇溶解并定量稀释成每1mL约含1mg作为杂质C储备液。精密量取上述对照品储备液1mL及杂质C储备液0.1mL置10mL量瓶中,用60%乙腈溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。2.2.3系统适用性试验分别取坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平阴性对照液、系统适用性溶液各20μL,注入液相色谱仪测定。结果表明,空白对照液及坎地沙坦酯杂质C对测定无干扰,结果见图2。2.2.4线性关系的研究分别以1%吐温20水溶液和0.01mol·L2.2.5精密度测试取坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平对照品溶液各1份,重复进样5次,结果表明RSD分别为0.38%、0.47%。2.2.6坎地沙坦酯溶出度同一片溶出液(批号:110301)取样6次,坎地沙坦酯的溶出度为94.56%,RSD为0.69%;苯磺酸氨氯地平的溶出度为93.89%,RSD为0.93%,表明该方法的重复性良好。2.2.7溶液稳定性测定取供试品溶液(批号:110301)分别在0、1、2、4、6、8、10、12和24h测定,结果表明,坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平在24h内溶液稳定,RSD分别为0.76%、0.99%。2.2.8回收率的测定分别精密称取坎地沙坦酯对照品56.64、81.37、100.15mg置10mL量瓶中,用乙腈溶解定容,摇匀作为储备液。分别精密量取1mL置900mL1%吐温20水溶液中(含辅料),超声10min,过滤,取续滤液测定,按外标法以峰面积计算回收率,结果见表3。分别精密称取氨氯对照品50.73、69.87、91.96mg至10mL量瓶中,用乙腈溶解定容,摇匀作为储备液,分别精密量取1mL置900mL0.01mol·L3坎地沙坦酯溶出度测定坎地沙坦酯氨氯地平片已知特异性杂质较多,有坎地沙坦酯杂质A、B、C、D、E、F和氨氯地平杂质A在坎地沙坦酯溶出试验中发现,坎地沙坦酯的溶出度主要与坎地沙坦酯的溶解度有关。因此坎地沙坦酯作为难溶性药物,是本复方制剂溶出度考察重点。以1%吐温20水溶液、pH1.0盐酸溶液(含1%吐温20)、pH4.5磷酸盐缓冲液(含1%吐温20)、pH6.8磷酸盐缓冲液(含1%吐温20)为溶出介质,测定原研片各时间点溶出量,从溶出曲线