早产儿呼吸暂停

早产儿呼吸暂停

Apneaofprematurity(AOP)定义呼吸停顿大于20秒呼吸停顿大于10秒，并伴有心率减慢，青紫

及肌张力减少分类原发性：生后3-7天，呼吸中枢及肺部发育不成熟继发性：感染，缺氧，颅内出血，代谢紊乱等第1页胎龄体重≤28周≤30周≤34周出生体重＜1000g出生体重＜2500gAOP发生率，98%AOP发生率，85%AOP发生率，20%AOP发生率，80%AOP发生率，25%2.ErenbergA,etal.Pharmacotherapy.2023;20(6):644-652.3.EichenwaldEC,etal.Pediatrics.2023;137(1):e20233757.4.ZhaoJ,etal.

EurJPediatr.2023;170:1097-1105.AOP发生率与胎龄和体重密切有关第2页早产儿AOP发生机制早产儿中枢神经发育未成熟早产儿呼吸特点第3页中枢神经系统是产生和调整呼吸运动关键无意识自主呼吸基本节律来自延髓脑桥是呼吸调整中枢控制吸气向呼气转换大脑皮层对呼吸运动具有一定程度随意调整脊髓是联系高位呼吸中枢和呼吸肌中继站第4页早产儿大脑发育远未成熟早产儿突触连接、树突分枝及髓鞘数量均少于足月儿脑血管自我调整功能不成熟，易造成缺血性脑损伤脑白质中存在易损区，易出现脑白质软化及髓鞘化受损确保脑正常发育物质（肾上腺皮质激素、胰岛素、甲状腺素）分泌不足，造成脑发育成熟障碍早产儿存在呼吸中枢调整障碍第5页早产儿存在呼吸中枢调整障碍早产儿呼吸反射调整不成熟，对低氧通气反应受损，对CO2潴留反应受到抑制红细胞内缺乏碳酸酐酶，碳酸分解为CO2数量少，不能有效地刺激呼吸中枢第6页早产儿呼吸特点呼吸浅快且节律不规则腹式呼吸，主要是膈肌运动迅速动眼睡眠时，呼吸不规则加重对低氧反应体现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间通气下降对高碳酸血症反应体现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最后使每分通气量下降存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会造成呼吸暂停、心动过缓及低血压第7页出生时胎龄越小

AOP消失需要连续时间越长胎龄<34周

呼吸暂停足月时消失（37-40周）胎龄<28周纠正胎龄足月后仍可连续（43周）PoetsCF.Apneaofprematurity:whatcanobservationalstudiestellusaboutpathophysiology?SleepMed.2023;11:701LORCH,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2023:128:e366第8页早产儿在辅助通气过程中仍会发生低氧血症JAMA.2023;314(6):595-603第9页辅助通气过程中低氧血症与中长期存活及致残风险密切有关JAMA.2023;314(6):595-603第10页反复发作AOP后果严重早产儿视网膜病变缺血缺氧性脑损伤脑瘫失明婴儿猝死综合征反复发作AOP

反复间歇性缺氧毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2023；21(10)：617-621孙眉月,极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2023；9(1)：1-2ZhaoJing,etal.Apneaofprematurity:fromcausetotreatment.EurJPediatr.2023;170:1097第11页AOP治疗

StimulationDrug

AminophyllineCaffeinecitrateCPAPMechanicalventilation第12页根据AOP严重程度

分级治疗：体位变化物理刺激咖啡因（如应答不充足，可使用二次负荷剂量或提升维持剂量）咖啡因+CPAP咖啡因+机械通气如未缓和AOP连续存在AOP连续存在轻度：呼吸暂停可自行缓和中度：不能自行缓和；伴有心率下降/血氧饱和度下降重度：呼吸暂停频发，并有连续心率下降，血氧饱和度下降PoetsCF.Interventionsforapnoeaofprematurity:apersonalview,ActaPediatrica202399:172–177陈超.早产儿呼吸系统临床问题.中国实用儿科杂志.2023;15(12):714-716第13页药品治疗是AOP治疗基础甲基黄嘌呤类药品作用机制：抑制腺苷A1受体，兴奋呼吸中枢抑制GABA能神经元腺苷A2受体，减少GABA释放，兴奋呼吸中枢增加膈肌收缩力毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧.中国小儿急救医学，2023；21(10)：617-621MathewOP.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies.JournalofPerinatology.2023,31:302–310第14页枸橼酸咖啡因是目前具有AOP治疗适应症药品倍优诺®于2023年被CFDA同意用于AOP咖啡因于1999年被美国FDA同意上市第15页枸橼酸咖啡因药理作用6.Abdel-HadyH，etal.WorldJClinPediatr.2023;4(4):81-93.枸橼酸咖啡因药理作用第16页药理作用咖啡因茶碱中枢和呼吸刺激＋＋＋＋＋心脏刺激＋＋＋＋平滑肌松弛＋＋＋＋骨骼肌刺激＋＋＋＋＋利尿＋＋＋＋咖啡因与茶碱药理作用比较ArandaJV,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapnea.TheJournalofpediatrics;1979,94(4):663-668第17页氨茶碱需要常规血药浓度监测咖啡因氨茶碱治疗血药浓度窗5-25mg／L5-13mg／L出现副作用血药浓度>50mg／L>13mg／L监测血药浓度不经常经常用药频率一天一次一天3-4次服药方式口服或静脉静脉第18页枸橼酸咖啡因治疗AOP临床疗效优于氨茶碱13.秦四梅,等.海峡药学.2023;27(3):164-165.一项2013-2023年间60例呼吸暂停新生儿治疗临床效果分析：患儿随机分为枸橼酸咖啡因治疗组和氨茶碱对照组，成果显示枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停疗效较氨茶碱治疗组更加好。第19页CAP研究

发觉咖啡因治疗更多获益202023年短期研究成果刊登202023年中期研究成果刊登2118~21个月2023年长期研究成果刊登235年2023年亚组分析成果2220.

SchmidtB,etal.CaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2023:2112-2121.21.SchmidtB,etal.Long-TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.Thenewenglandjournalofmedicine,2023:1893-190222.DavisPG,etal.CaffeineforApneaofPrematurityTrial:BenefitsMayVaryinSubgroups.Thejournalofpediatrics,2023,56(3):382-38723.SchmidtB,etal.SurvivalWithoutDisabilitytoAge5YearsAfterNeonatalCaffeineTherapyforApneaofPrematurity.JAMA,January,2023;307(3):275-282CAP研究对入组同一批AOP患儿追踪5年，取得一系列咖啡因治疗获益第20页CAP研究试验设计平均出生3天开始药品干预（咖啡因2-5天，抚慰剂1-5天）；胎龄35周前停药；随访至18-21月，主要研究终点为死亡率、脑瘫、认知障碍、耳聋及失明；随访至5年，主要研究终点为死亡、运动障碍、认知障碍、行为异常、健康情况差、严重听力缺失、双侧失明；第21页CAP研究：咖啡因治疗显著减少BPD和

PDA发生率22BPD发生风险下降近40%PDA手术风险下降70%第22页CAP研究：咖啡因治疗保护神经功能发育23死亡或残疾风险下降20%脑瘫风险下降40%第23页CAP研究总结平均生后3天开始接收咖啡因治疗如AOP反复可加用辅助通气早期治疗组（3天内）优势更显著用药至胎龄34周，平均使用咖啡因时间为37天咖啡因治疗AOP安全有效咖啡因显著减少BPD、PDA发生率咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益无创通气和气管插管组使用咖啡因同样全面获益第24页AOP患儿应给与咖啡因治疗（A）咖啡因有助于准备撤机早产儿（A）对于需机械通气高危患儿，如出生体重<1250g并行无创呼吸支持患儿，也应给与咖啡因治疗（B）第25页倍优诺®推荐治疗方案使用办法：口服或静脉给药使用时间：推荐最少连续用药到34周，未发生呼吸暂停5-7天2624.枸橼酸咖啡因说明书负荷剂量静脉注射(30分钟)枸橼酸咖啡因20mg/kg(相称于咖啡因10mg/kg)+枸橼酸5mg=枸橼酸咖啡因10mg咖啡因5mg二十四小时后维持剂量每天静脉输注(10分钟)或口服枸橼酸咖啡因5mg/kg)qd(相称于咖啡因2.5mg/kg)如临床应答不充足，可在初次负荷剂量二十四小时后予10-20mg/kg第2次负荷剂量。如在维持阶段应答不充足，可上调维持剂量至10mg/kg/day第26页总结早产儿