氯雷他定片在健康人体的药代动力学研究

氯雷他定片在健康人体的药代动力学研究

氯仿-1的化学名字是4-（8-氯-5，6-二羟基-11h，苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶-1吡啶羧酸乙酸乙。它是一种口服长效三环类抗组胺药物,可选择性阻断外周组胺H目前国内关于氯雷他定片药代动力学与生物利用度研究的报道不多。本研究采用固相萃取反向HPLC法测定氯雷他定血浆浓度,比较健康成年男性单次口服两种氯雷他定片剂40mg后的药代动力学特征,评价这两种制剂的人体生物等效性,为临床用药提供依据。材料和方法1.定片、观察试剂和仪器受试制剂:氯雷他定片,深圳市海滨制药有限公司研制。批号:20000412,规格:每片10mg,有效期:2003年12月。参比制剂:氯雷他定片(商品名:开瑞坦)上海先灵葆雅制药有限公司产品,深圳市海滨制药有限公司提供。批号:OARXFI01,规格:每片10mg,有效期:2003年12月。氯雷他定化学对照品:天津药物研究院、深圳市海滨制药有限公司提供。批号:990701,纯度:99.94%。甲醇、乙腈:美国FicherScientific产品,HPLC级;乙酸钠:广州化学试剂二厂,化学纯;冰醋酸:上海化学试剂一厂,分析纯,试验用水为新鲜双蒸水。2.水样的提取和测定高效液相色谱仪系统:由WatersM510泵、Waters717plus自动取样器、Waters色谱柱:HYPERSILBDSC3.2血浆样品的制备取HLB(10mg)萃取小柱,加入甲醇2ml活化后,加入新鲜双蒸水1ml平衡,加入血浆样品1ml,加入2ml新鲜双蒸水冲洗,加入甲醇1ml洗脱,收集此洗脱液,吸入自动取样器小管,进样150μl分析。3.3标准曲线和色度行为制备氯雷他定浓度分别为0.5μg·L血浆中氯雷他定最低定量限为0.5μg·L3.4价格精度氯雷他定浓度为1.5μg·L3.5精密度低、中、高浓度的氯雷他定血浆样本经上述方法处理后,测定日内变异和5d内的日间变异,结果见表2。3.6偏度、浓度测定室温稳定性:低、中、高浓度氯雷他定血浆样本,于室温(25℃～28℃)放置24h后,测定血浆样本浓度,得其偏离度。冻融稳定性:低、中、高浓度氯雷他定血浆样本,于-30℃冰冻24h,取出溶解完全,如此反复冻、融3次后,测定血浆样本浓度,得其偏离度。长期稳定性:低、中、高浓度氯雷他定血浆样本,于-30℃放置5d、10d、15d后,测定血浆样本浓度,得其偏离度。结果(表3)显示,氯雷他定血浆样本在室温(25℃～28℃)条件下存放24h可保持稳定;在冻融3次(-30℃)条件下可保持稳定;在冰冻(-30℃)条件下存放15d可保持稳定。4.试验设计4.1试验分组和药物本试验经中山医科大学医学伦理委员会批准后,选择20例健康男性志愿者为受试者,年龄21.7±1.3岁,身高168.7±3.5cm,体重60.5±4.9kg。试验前,所有受试者均经体检证实无胃肠道疾病,心、肝、肾功能正常。受试者试验前一个月内未使用任何药物;从开始进入试验后直至试验结束,禁烟酒、禁含咖啡因的饮料、避免剧烈运动。在被告知所有与药物有关的可能的不良反应后,各受试者签署知情同意书。4.2血样、服药方法20例受试者根据体重随机分成A、B两组,每组10人。血样采集分两轮进行,第一轮A组服参比制剂,B组服受试制剂;第二轮A组服受试制剂,B服参比制剂。第一轮血样采集完毕后间隔7d,开始第二轮血样采集。每一轮血样采集依下述方法进行:禁食12h后,清晨7:30—次空腹口服药物40mg,用250ml温开水送服。服药后2h自由进水,服药后4h统一给予低脂膳食。于服药前、服药后0.25,0.5,0.75,1,1.25,1.5,2,3,4,6,9,12,24h时间点依次取上肢静脉血,每次5ml。将血样置于加肝素试管中,离心(4000r·min5.处理数据20例受试者单剂量口服受试制剂与参比制剂40mg后,所得血药浓度-时间数据处理方法结果1.平均血药浓度-时间关系20例健康受试者单剂量口服受试制剂与参比制剂40mg后,所得平均血药浓度-时间数据见表4,平均血药浓度-时间曲线见图2。据20例受试者血药浓度-时间数据所得主要药代动力学参数见表5,试制制剂与参比制剂的C3.药代动力学参数20例健康受试者单剂量口服受试制剂与参比制剂40mg后,所得主要药代动力学参数经方差分析,显示两种氯雷他定片之间无显著性差异(P>0.05);所得C4.安全20例健康成年男性受试者试验期间均未发生药物不良反应,试验后经体格、血常规、肝肾功能、心电图等检查均未发现异常。血药浓度本研究采用固显萃取反相HPLC法测定人血浆中氯雷他定的浓度,本方