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第十章利尿药及合成降血糖药品

diureticsandsynthetichypoglycemicdrugs在构造上都具有磺酰胺基团，并且都是由磺胺类抗菌药副作用发展而来。第1页第一节口服降血糖药糖尿病类型：胰岛素依赖型糖尿病IDDM非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM第2页降血糖药按构造分为：磺酰脲类双胍类辅助类型：α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增效剂非磺酰脲构造口服降糖药改善糖尿病并发症药品第3页甲苯磺丁脲tolbutamide第4页理化性质本品含磺酰脲构造，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。故可采取酸碱滴定法进行含量测定。用氢氧化钠溶液（0.1mol/L）滴定甲苯磺丁脲中性乙醇溶液。本品分子构造中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，此性质可用于tolbutamide判定。如在硫酸溶液中加热回流，发生水解析出对甲苯磺酰胺而产生白色沉淀，用水重结晶后mp.为138℃。滤液中硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热中和，可产生正丁胺臭味。第5页合成本品以正丁醇为起始原料，可通过氯化、胺化、成盐反应生成硫酸正丁胺，然后与甲苯磺酰脲缩合来制备。第6页甲苯磺丁脲体内代谢第7页本品降糖作用较弱，但安全有效，临床用于治疗轻中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射剂用于诊断胰岛素瘤；与β受体阻滞剂适用，可增加低血糖危险，掩盖低血糖症状；与胰岛素适用，要注意调整剂量，不然易引发低血糖。本品口服易吸取，30min可在血液中检出，2～3h血药浓度达峰值，维持6～12h，属于短效磺酰脲类降糖药。第8页磺酰脲类药品发展第9页在20世纪40年代，在用磺胺类抗菌药磺胺异丙基噻二唑(IPTD)治疗伤寒过程中，发觉有许多病人感到乏力和头晕，甚至有死亡。Janbon和同事通过动物试验研究发觉该药品可刺激胰腺释放胰岛素产生副作用，从而引发病人急性或连续性低血糖，当初并未引发人们对糖尿病治疗重视。后来，发觉具有抗菌活性磺酰脲类药品氨苯磺丁脲(carbutamide)具有更强降血糖作用，该药品就成为第一种应用于临床磺酰脲类降血糖药品，由于其骨髓抑制及肝毒性等副作用而被停用，但它却促进了对磺酰脲类降血糖研究，合成了约12023个磺酰脲类化合物，其中发觉了某些药效高而毒性小药品。由于此类药品通过口服途径给药，故称为口服磺酰脲类降糖药。根据被发觉时间先后次序一般把该类药品划分为三代。

第10页第一代口服降血糖药第11页第二代口服降血糖药第12页第13页第二代减少血糖活性较第一代大数十至数百倍，口服吸取快，作用强且用量小，引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应几率也小。

第14页第三代口服降血糖药第15页20世纪90年代，上市格列美脲（glimepiride）被称为第三代磺酰脲类降糖药品，具有增加组织对胰岛素敏感性而发挥降血糖作用，适用于对其他磺酰脲类失效糖尿病病人。第16页磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲基本构造，不一样药品苯环及脲基末端带有不一样取代基。这些取代基造成药品作用强度和连续时间存在差异，因此治疗范围、适应人群和服药次数、剂量都不尽相同。第17页第一代磺酰脲类主要代谢方式是苯环上磺酰基对位氧化，甲苯磺丁脲分子对位甲基易氧化失活。妥拉磺脲也是两步氧化成羧基失活，其代谢中间体羟基衍生物仍具有一定降血糖活性，因此妥拉磺脲作用时间较甲苯磺丁脲长。氯磺丙脲对位氯原子不易代谢失活，半衰期较长。醋磺己脲代谢方式不一样，其对位羰基先还原为仲醇，使降糖作用增强2.5倍，作用时间也延长。第18页格列本脲glibenclamide第19页在室温条件下比较稳定，但对湿度比较敏感。其构造中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解。第20页合成本品以水杨酸为起始原料，经氯化、甲基化、酰氯化生成2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，然后与苯乙胺缩合，再经氯磺化、氨化生成4-[2-（2-甲氧基-5-氯-苯甲酰氨）-乙基]-苯磺酰胺，与环己基异氰酸酯缩合来制备。第21页合成路线第22页本品服后2～5h血药浓度达峰值，与蛋白结合率高达95%，连续时间长，在肝脏代谢，代谢反应与第一代不一样，发生在磺酰脲脲基末端环己环上，其主要代谢产物是仍具有15％活性反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲，代谢产物二分之一由胆汁经肠道，二分之一由肾脏排泄。由于其代谢产物仍具有生物活性，肾功能不良者因排除减慢也许造成低血糖。第23页格列本脲体内代谢第24页大部分第二代磺酰脲类口服降糖药化学构造中苯环上磺酰基对位引入了较大构造侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药品体内代谢方式与第一代有很大不一样，其主要代谢方式是脂环氧化羟基化，代谢产物活性减少，而不是失活。苯环上甲基由于受苯环吸电子作用很易氧化，因此第一代药品作用时间短。而脂环氧化较难，且代谢产物有效，作用时间长。第25页盐酸二甲双胍

metforminhydrochloride第26页双胍类药品发展第27页在20世纪23年代人们就发觉胍类化合物能减少体内血糖水平，但由于肝肾毒性较大不宜作为药用。直到1957年发觉苯乙双胍（phenformin）具有减少血糖作用，随后又陆续上市了二甲双胍（metformin）和丁福明（buformin）。后来发觉苯乙双胍可引发乳酸增高，发生乳酸中毒，很多国家已于20世纪70年代停顿使用。第28页二甲双胍这种副作用发生率很少，已广泛应用于欧洲、中国和加拿大等国家；双胍类药品化学构造都有一种双胍母核连接不一样侧链。

第29页双胍类药品能显著减少糖尿病人血糖水平，但对正常人血糖无影响。其作用机制与磺酰脲类不一样，不是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，而是促进组织对葡萄糖摄取、减少葡萄糖经肠道吸取、增加肌肉组织中糖无氧酵解、减少肝内糖异生而使肝葡萄糖生成减少、增加胰岛素与其受体结合能力、抑制胰高血糖素释放。第30页另外，双胍类还能减少高血脂病人低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、甘油三酯和胆固醇，也许延缓糖尿病人血管并发症发生。第31页第二节利尿药Diuretics按利尿药效能分为3类：高效利尿药，呋塞米中效利尿药，氢氯噻嗪低效利尿药，乙酰唑胺第32页高效利尿药该类药品能抑制髓袢升枝粗段髓质部和皮质部对Na＋、Cl-积极重吸取，影响肾脏稀释功能和尿浓缩功能，如呋噻米。

第33页中效利尿药该类药品能抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na＋、Cl－再吸取，只影响肾脏稀释功能，对浓缩功能无影响，如氢氯噻嗪。

第34页低效利尿药该类药品分2部分：1、作用于近曲小管碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺。2、作用于远曲小管后段和皮质集合管，干扰Na＋再吸取和k＋分泌保钾利尿药，如螺内酯。第35页磺酰胺类利尿药发展1937年在磺胺作为抗菌药用于临床后很快，就发目前治疗过程中能够造成病人排碱性尿引发代谢性酸中毒（体内血液pH不大于7.30）情况。深入发觉这是由于磺胺抑制了肾脏碳酸酐酶（carbonicanhydrase），减少了肾小管上皮细胞向管腔泌氢，氢钠交换减少，钠离子重吸取减少，引发血液碱储藏不够，二氧化碳结协力下降，血液对酸性物质缓冲能力下降。第36页磺胺虽能通过抑制肾脏碳酸酐酶，减少钠离子重吸取而产生利尿作用，但不能作利尿药使用，因作用弱，剂量较大，副作用严重，于是对磺胺类碳酸酐酶抑制剂进行研究，寻找利尿药以替代毒性较大有机汞类利尿药。第37页1953年发觉了口服有效乙酰唑胺(acetazolamide)，为第一种非汞利尿剂用于临床，为弱效利尿药，但由于抑制了碳酸酐酶，易产生碱性尿（pH8.2），可引发代谢性酸中毒，故仅用于通过抑制眼内碳酸酐酶治疗青光眼，通过抑制中枢神经系统碳酸酐酶治疗癫痫小发作。第38页苯骈噻二嗪类利尿药深入研究，合成了苯骈噻二嗪类利尿药。口服效果较好，通过抑制氯离子积极重吸取而抑制了对钠离子被动重吸取，为中效利尿剂。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)发觉为二十世纪五十年代利尿药和降压药重大突破。此类药品对碳酸酐酶抑制作用较弱，不显著影响水盐代谢，但仍可使尿液pH为7.4，长期使用也可使钾离子流失，引发低血钾症。

第39页由磺胺构造改造得到

苯骈噻二嗪类利尿药在磺胺磺酰氨基间位引入磺酰氨基和邻位引入Cl都可使利尿作用增强。氨基为亲水性基团，如以脂肪酸酰化可深入增强利尿作用，酰基以4～6个碳原子时利尿作用达成最高点。第40页当用甲酸酰化时，则环合成氯噻嗪，氯噻嗪是一种口服有效低毒利尿药。降氯噻嗪3，4位双键还原得氢氯噻嗪，活性更强。第41页氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)发觉为二十世纪五十年代利尿药和降压药重大突破。许多苯骈噻二嗪类利尿药相继被合成，其中有些利尿药作用强于氢氯噻嗪，它们是苄氟噻嗪（bendroflumethiazide）；环戊噻嗪(环戊甲噻嗪，cyclopenthiazide)；环噻嗪(cyclothiazide)；泊利噻嗪(polythiazide)；甲氯噻嗪(methyclothiazide)；三氯噻嗪(trichlormethiazide)。

第42页构效关系研究表白：1．磺酰胺基为起利尿作用必需基团，且在7位疗效最佳。若磺酰胺基上氢原子被取代，则疗效减少。2．6位R1对利尿作用至关主要。若为-Cl、-CF3等基团时，可增强疗效；若为-CH3、-Br、-NO2时，则活性下降；若为-OCH3、-NH2时，则活性丧失。R1为-CF3取代时，由于脂溶性升高，可在远曲小管被动重吸取，排泄迟缓，作用时间延长。如苄氟噻嗪，作用时间为24－26h。3．3，4位呈饱和状态，疗效增强，如氢氯噻嗪较氯噻嗪作用强10倍。4．3位以烷基或硫酰取代，作用增强；若为芳基取代，则活性减少；若为苄基取代，作用显著增强。第43页噻嗪类化合物构效关系第44页磺酰胺类高效利尿药第45页

呋塞米furosemide第46页呋塞米（速尿，furosemide)对碳酸酐酶无抑制作用，抑制了髓袢升枝粗段髓质对Cl-积极重吸取，影响尿浓缩过程，作用快而强，尿量最高可达原尿30～40%。长期服用，可引发低血钾、低血氯症。第47页呋塞米体内代谢

大部分以原药排泄，仅2％氨基上去烃基代谢第48页依他尼酸etacrynicacid第49页在汞类利尿剂发觉后很快，有人考虑利用其他可与-SH反应基团替代汞原子作用，如活性强双键，可与酶系统中-SH结合，抑制钠离子重吸取，达成利尿作用。1962年发觉一类新型利尿剂：苯氧乙酸类（α,β-不饱和酮类），其中依他尼酸（ethacrynicacid）在此类利尿剂中作用最强，为强效利尿剂。第50页hydrochlorothiazide第51页本品95%以上以原形从尿中排出，t1/2可达12h，为中等程度水肿首选药品。可用于多种类型水肿，对心脏性水肿如充血性心力衰竭引发水肿很有效。大剂量或长期服用时，应与KCl同服。第52页由氯噻嗪改造得到化合物第53页喹啉酮类化合物第54页第55页碳酸酐酶抑制剂第56页螺内酯spironolactone第57页第58页醛固酮(aldosterone)为肾上腺皮质所分泌一种激素，具有储钠、排钾、增加氨重吸取等作用，螺内酯(安体舒通，spironolactone)化学构造与醛固酮类似，能在肾小管竞争性地反抗醛固酮作用，妨碍醛固酮与受体结合，抑制钾-钠交换，增加钠离子和氯离子排泄，为潴钾利