EUGMP培训资料专业知识讲座

欧盟GMP培训2023苏州天绿生物制药有限公司第1页一、欧盟GMP指南文献历史文件历史日期发行本指南第一版,其包括一种无菌药品制造附录。1989年发行第二版指南;落实有关人用药品与兽用药品GMP基本标准与指南1991年六月13日91/356号与1991年七月23日91/412号委员会指令。第二版包括增加12个附录。1992年一月更新了所参照法规。同步,该指南根据欧洲委员会对网络要求,加入了几个附录。2023年八月重新构建GMP指南,落实第2023/27/EC与2023/28/EC号指令,组成人用与兽用药品第一部分以及作为起始物料原料药为第二部分。现行指南包括17个附录,先前第18附录被取代。2023年十月作为GMP第20附录落实ICH-Q9指南。2023年三月对第一部分文献系统要求作了修订2023年1月2023后对根据ICH-Q10对第一部分制药质量系统和外源活动作了修订最后执行期：2023年1月第2页二、内容和章节欧盟GMP分为三个部分：第一部分：药品基本要求第二部分：原料药基本要求第三部分是附录（20个附录）另外尚有术语等。第3页二、内容和章节第一部分分九个章，包括质量管理、人员、厂房和设备、文献、生产、质量控制、协议生产与分析、投诉和召回及自检第二部分是原料药生产质量管理，包括绪言、质量管理、人员、厂房和设备、工艺设备、文献与统计、物料管理、、生产及工艺控制、原料药和中间体包装和标签、贮存与分销、试验室控制、验证、变更控制、物料拒收和再使用、投诉和召回、协议生产、。。。临床试验原料药及术语。附录部分包括对无菌药品、生物药品、放射性药品、医用气体、植物药。。。计算机化系统、幅照、质量受权人管理要求第4页二、内容和章节重点：原料药生产质量管理及某些新修订内容第II部分是基于ICH指南与公布ICH-Q7a"原料药GMP"新制定,其曾经以GMP第18附录形式于2023年公布,自愿实行。根据2023/83/EC和2023/82/EC号法令第47及51款修订条款,欧盟委员会应制定详细原料药GMP指南并公布实行。新第II部分将取代原先第18附录,它同步适用于人用药品及兽药。

第5页原料药生产质量管理规范1．结论本指南2023年11月以GMP指南第18附录形式公布,其体现欧盟对ICH-Q7A认可,制造公司与GMP检查部门自愿执行该附录状态。欧共体法令2023/83/EC第46条(f)款及2023/82/EC第50条(f)款,作为分别由2023/27/EC和2023/28/EC增补修订,给药品制造许可持有人新责任,即药品生产公司只能使用符合GMP要求原料药。法令还表达,将制定原料药GMP细则。欧盟组员国一致以为,原先附录18文本已组成了详细指南基础,因此可作为GMP指南第II部分。

第6页2．质量管理

2．1标准a.制造中所包括所有人员都应当对质量负责。b.每一种制造公司都应当制定,统计,并且实行一种有管理人员和制造人员积极参与,有效质量管理体系。c.质量管理体系应当包括组织构造,程序,工艺和资源,以及确保原料药达成质量与纯度要求所必需活动。所有与质量有关活动应当并统计。d.应当有一种独立于生产之外,来同步履行质量确保(QA)和质量控制(QC)职责质量部门(QU)。它能够是分开质量确保或质量控制部门,或一种人或组,这取决与组织大小和构造。e.应当详细指定授权放行中间体或原料药人员。f.所有与质量有关活动应当在其履行时进行统计。g.任何与已经制定了程序相偏离偏差都应当进行统计并且加以解释。对于关键性偏差,应当进行调查,并统计调查过程和结论。h.在质量部门没有作出满意完整评定之前,任何物料不能被放行或被使用,除非有恰当在线系统允许此种使用(即,在第10.20节所描述待检状态下放行,或原料或中间体在未完成评定前使用)。i.应当有一种程序来及时地通知有关管理部门有关药政检查,严重《药品生产质量管理规范》方面缺陷,产品缺陷或有关活动(即,与质量有关投诉,召回,药政活动等)。第7页2．2质量部门责任质量部门应当参与所有与质量有关事物。所有与质量有关文献应当由质量部门审核和核准。独立质量部门主要责任不应当委托。这些责任应以书面形式加以描述,其应当包括但不局限于:所有原料药放行或回绝。用于制造公司控制范围以外中间体放行或回绝;制定一种放行或拒收原料,中间体,包装材料和标签材料体系;在原料药被放行分发之前,审查所有关键步骤批生产统计和试验室控制统计;确保关键偏差已经被调查,并处理;核准所有规格标准和主生产指令;核准所有影响中间体或原料药质量程序;第8页2．2质量部门责任确保履行内部审计(自检);核准中间体和原料药协议制造公司;核准潜在影响中间体或原料药质量变更;审核并核准验证方案和验证报告;确保质量有关投诉已经被调查并被处理;确保用于维修和校验关键设备体系行之有效;确保物料都通过了合适检测并已经报告检查成果;确保有稳定性数据来支持原料药和/或中间体复验期或失效期以及储存条件;并实行产品质量审核(2.5节所要求)。第9页2..3生产活动责任生产活动责任应当以书面形式加以描述,并且应当最少包括,但不局限于:

根据书面程序起草,审核,核准以及分发中间体或原料药指令;根据已经核准指令,生产原料药和中间体(假如必要);审核所有生产批统计,确保其完整,并且经签字;确保所有生产中偏差已经报告和评定,并且关键偏差已经进行了调查,并且统计结论;确保生产设施清洁,并在必要时消毒;确保履行必要校验,并保存有统计;确保对房屋和设备进行维护,并保存有统计;确保验证方案和验证报告被审核和核准;评定产品,工艺或设备方面变更提议;并确保新和修缮过(假如有)设施和设备,已经被确认。第10页2.4内部审计(自检)2.5产品质量审核第11页3人员3．1员工资质a.应当有足够数目具有合适教育,培训和/或经历资质员工从事和监督中间体或原料药制造。b.所有参与生产中间体和原料药制造员工责任都应当用书面形式加以明确。c.应当定期举办由有资质人员进行培训,其内容最少应当包括员工所从事特殊操作和与其职责有关《药品生产质量管理规范》。应当保存培训统计,并应对培训进行定期评定。第12页3人员3.2员工卫生员工应当养成良好卫生保健习惯。员工应当穿着适合于其所从事制造活动洁净服装,其服装在必要时应进行更换。其他保护性用具,如头,脸,手和臂等遮护用具如有必要也需要穿戴,以免原料药和中间体受到污染。员工应当避免直接与中间体或原料药接触。吸烟,吃,喝,咀嚼及寄存食品应当限制于与制造区隔离指定区域。患传染性疾病或暴露在身体表面有开放性创伤员工不应当从事有碍于原料药质量活动。任何人,在任何时候出现显著疾病或开放性损伤症状(无论是医学检查或监督观测)应当离开那些其健康情况也许影响原料药质量生产场所,直到其健康情况改善或由有资质医生检查成果表白该员工工作不会危害安全或原料药质量为止。3.3顾问第13页4厂房与设施4．1设计与建造①制造中间体和原料药厂房与设施选址,设计和建造应当便于清洁,维护和操作,以适应其制造类型和阶段进行。设施设计应着眼于使潜在污染最小。对于已经确立微生物学规格标准中间体或原料药,设计设施时假如也许应着眼于限制暴露于有害微生物污染。②厂房和设施应具有足够空间,方便有秩序地安装设备和摆放物料,避免混同和污染。③假如设备本身能对物料提供足够保护(如,封闭或密闭系统)能够安装在户外。④通过厂房或设施物流和人流应当设计成能够避免发生混同或污染。

第14页4．1设计与建造下列活动应当在指定区域或其他控制系统控制下进行:--到来物料接收,鉴别,取样及待检,暂停放行或拒收;--中间体和原料药在放行或拒收前待检;--中间体或原料药取样--拒收物料在深入处理前(即退回,返工或销毁)留置;--已经放行物料贮存;--生产操作;--包装及粘贴标签操作;和--试验室操作。第15页4．1设计与建造

应当为员工提供足够盥洗,厕所设施。这些洗涤设施应当适本地配备冷热水,肥皂或洗涤剂,干燥器或一次性毛巾。盥洗,厕所设施设施应当与制造区隔离,但应当容易进入。假如也许应当提供足够淋浴和/或更衣设施。第16页4．1设计与建造试验区域/操作一般应当同生产区隔离。某些试验室,尤其是用于工艺控制,能够位于生产区,但生产工艺操作不会对试验室测量精确性产生负面影响,并且试验室和其操作不能对生产工艺或中间体或原料药质量产生负面影响。第17页4厂房与设施4．2设施①所有也许影响产品质量设施(即,蒸汽,气体,压缩空气和加热,通风及空调)都应当是确认过,并进行合适监测,当超出程度时采取措施。应当有这些设施系统图。②假如需要,应当提供足够通风,空气过滤和排气系统。这些系统应当设计成并建造成使污染和交叉污染风险减少到最小,并且应当有控制空气压力,微生物(假如需要),灰尘,湿度和温度设备,方便适应当制造阶段。尤其需要注意是那些原料药暴露到环境区域。③假如空气被循环到生产区域,应当进行恰当措施来控制污染和交叉污染风险。④对永久安装管线应当进行合适标识。这能够由标识每根管线,统计,计算机控制系统或其他方式完成。管线应当安装在位于能够避免中间体或原料药污染风险处。⑤排放口应当有足够尺寸,假如需要装配有气闸或恰当装置避免倒吸。第18页4厂房与设施4．3水①应当证明制造原料药中使用水适合于其预定用途。②除非有其他理由,工艺用水最少应当符合世界卫生组织(WHO)饮用水质量指南。③假如饮用水质量不足以确保原料药质量,并且要求更严格水化学和/或微生物学质量规格标准,则应当制定恰当物理/化学属性,微生物总数,有害菌和/或内毒素标准。④假如工艺用水通过制造公司处理后能够达成预定质量标准,应当对处理工艺进行验证,并用合适处置程度来监测。⑤假如一种非无菌原料药制造公司欲将或声称该非无菌原料药适用于深入加工成无菌药品(医疗用具),应当监测和控制在最后分离或精制步骤用水微生物总数,有害微生物和内毒素。第19页4厂房与设施4．4限制--对高敏感物质、高药理活性或毒性、避免起源于人,物料等从一种专用区转移到另一种时带来交叉污染措施、及高毒性非药用物质如杀虫剂、除草剂限制。4．5照明所有区域都应当有足够照明,方便于清洁,维护和正确地操作。

4．6污物和垃圾在厂房中和流出厂房或邻近区域污物,垃圾和其他废弃物(即,制造中产生固体,液体或气体副产物),都应当以安全,及时和卫生地方式处置。废料所使用容器和/或管线应当明确标识。第20页4厂房与设施4．7卫生及保养①制造中间体或原料药用建筑应当恰本地维护,维修并保持清洁情况。②应当制定书面程序来分派卫生工作责任,并且描述用于清洁建筑和设施日程,办法,设备和物料。③假如需要,应当制定书面程序来恰本地使用杀鼠剂,杀虫剂,除霉剂,熏蒸剂和清洁及消毒剂办法,以避免污染设备,原料,包装/标签材料,中间体和原料药。第21页5工艺设备5．1设计及建造①制造中间体和原料药中使用设备应当合理设计,具有足够尺寸,并且应放置在适合于使用,清洁,消毒(假如需要),养护需要位置。

②设备建造应当确保其与原料,中间体或原料药发生接触部分表面不会影响到中间体或原料药法定,或其他方面已经制定规格标准。

③生产设备应当只能在确认过操作范围内使用。④中间体或原料药生产中所使用主要设备(即,反应器,贮存容器)以及永久安装线应当合适标识。

⑤与设备运行有关任何物质,如润滑剂,加热液体或冷却剂,不应当直接与中间体或原料药接触,以免影响质量,从而达不到官方或其他确定了规格标准。由此产生任何偏差都应当进行评定,以确保使用该物质没有影响产品质量。假如也许,应当使用食用级润滑剂和油。

⑥在也许时,应当使用密闭或封闭设备。若使用开放设备或设备被打开时,应采取合适预防措施,方便减少污染危险。

⑦应当保存一套现行设备和关键装置(设备和设施系统)图纸。第22页5工艺设备5．2设备保养与清洁①应当制定设备预防性维护日程和程序(包括任务和责任)。②应当制定书面设备清洁及后续用于制造中间体和原料药设备放行程序。③清洁程序应当包括充足细节,方便能够让操作者以能够反复和有效方式④清洁每种型号设备。这些程序应当包括:--分派清洁设备责任--清洁日程,必要时应包括消毒日程;--完整描述所使用办法和物料,包括清洁设备用清洁剂稀释办法;--根据详细情况,还要包括拆卸和重新安装设备每一种部件指令,方便能够正确清洁;--移走或抹掉先前批号标识指令;--在使用前保护清洁设备不被污染指令;--假如也许,在使用前检查设备清洁度;和--假如有也许,要求工艺结束和清洁设备之间允许最长时间。第23页5工艺设备⑤设备以及器具应当清洁,储存,并且假如需要时进行消毒或灭菌,方便避免污染或遗留物料影响已经由官方或其他制定中间体或原料药规格标准。⑥当设备用于相同中间体或原料药连续生产或阶段性集中批生产,设备应当在合适间隙进行清洁,方便避免累积性和遗留性污染(即,降解物,或有碍微生物水平)。⑦对于非专用设备,应当在生产不一样物料间隙进行清洁,方便避免交叉污染发生。⑧应当要求并且说明残留物质可接收标准,所选择清洁程序以及清洁剂以及理由。⑨应当用恰当方式标识设备内容物和其清洁状态。第24页5工艺设备5．3校验对于确保中间体或原料药质量控制,称量,测量,监测和检查关键设备,应当按照书面程序和已经制定了日程进行校验。假如也许,应当用能够追溯到已经检定标准进行设备校验。应当保存校验统计。应当理解关键设备现有校验状态并能够证明。不应当使用不符合校验标准仪器。应当调查关键仪器与已经批校验准标准间偏差,方便确定是否自上次成功校验后,使用该设备制造中间体或原料药质量是否已受到影响。5．4计算机系统第25页6文献与统计6．1文献系统与规格标准①所有中间体和原料药制造有关文献都应当按照书面程序进行确定,审核,核准和分发。这些文献能够由纸作为媒体,也能够是电子媒体文献。②所有文献公布,修订,替代和撤消都应当用通过保存修订历史方式进行控制。③应当制定一种程序来要求保存所有适用文献(如,开发历史报告,生产放大报告,技术转移报告,工艺验证报告,培训统计,生产统计,控制统计以及分销统计)。应当详细要求这些文献保存期。④所有生产,控制和分销统计应当保存到该批失效期后最少一年。对于有复检查期原料药统计则应当保持到该批所有分销后最少三年。⑤在需要进行统计时,应当在执行操作活动后,即刻以不易擦掉方式在所提供空白处填写,并标明填写者。修改内容时应当注明日期,署名并保持原统计内容仍可识读。第26页6．1文献系统与规格标准⑥在保存期间,所有原始统计原件或统计副本应当保存在统计中描述活动发生地点。能够以电子方式或其他方式,从另一位置能够立即恢复统计是能够接收。⑦规格标准,指令,程序和统计能够保存原始件,或者其真实副本,如影印件,微缩胶片或微缩档案或其他可精确再现原始统计方式保存。在使用压缩技术,如缩微胶卷或电子统计时,应当确保有合适纸张复副本恢复设备和办法。⑧应当制定并统计原料,中间体(假如有必要),原料药,标签和包装材料规格标准。另外,对于某些其他物料,如工艺助剂,填料,或其他在中间体或原料药生产中使用也许关键性地影响其质量物料也应当制定质量标准。应当制定和统计工艺控制验收标准。⑨假如在文献中使用电子署名,署名应当被加密押,并确保安全。第27页6文献与统计6．2设备清洁及使用统计①主要设备使用,清洁,消毒和/或灭菌,以及保养统计应当统计有日期,时间(假如必要),产品,及用该设备加工每一批产品批号,和执行清洁和维护人员。②假如设备专门用于一种中间体或原料药制造,假如中间体或原料药批有可追踪次序,不需要有单独设备统计。在使用专用设备情况下,清洁,养护及使用统计能够做为批统计一部分或单独保存。第28页6文献与统计6．3原料,中间体,原料药标签和包装材料统计①需要保存统计应当包括:--制造公司名称,每批原料,中间体,原料药用包装和标签材料每次到货标识和数量,供货公司名称,供货公司管理编号,假如理解,或其他识别号码,接收编码和接收日期;--所进行任何检查或检查成果以及由此得出结论;--使用这些物料追踪统计--按已经制定规格标准对原料药用标签和包装材料进行检查和审核文献;和--拒收原料,中间体,原料药用包装和标签材料结论。②应当保存标准标签(核准),用于与发放标签做比较。

第29页6文献与统计6．4主生产指令(主生产和控制统计)①为确保批与批之间均一性,应当由一人制作,签订日期并且签字每种中间体和原料药主生产指令,由质量部门另一独立人员复核,签订日期并签字。②主生产指令应当包括:--即将制造中间体或原料药名称,以及标识文献参照代码,假如也许;--一套完整,用名称或详细代码来标识所有任何详细质量属性原料或中间体目录;--一种对即将使用每种原料或中间体量或百分比精确描述,包括计量单位。假如数量不固定,应当包括所生产每个批量或比率计算。还应当包括经证明是合理量方面变化;--生产地点以及将使用主要生产设备;第30页6文献与统计--详细生产指令应当包括:--执行次序;--即将使用工艺参数范围;--取样指令以及带有接收标准工艺控制,如果也许;--完成每一工艺步骤和/或所有工艺步骤时间限制,如果也许;和--在适当工艺步骤或时间所盼望收率范围;--如果也许,应当遵守特别注意事项及防护措施,或交叉参照;及--如果也许,贮存中间体和原料药指令,包括标签和包装材料及带有储存时间限制特殊储存条件,方便保证明用性。第31页6文献与统计6．5批生产统计(批生产和控制统计)对每一种中间体和原料药都应当制作其批生产统计,并且其内容应当包括所有每一批生产和控制有关资料。批生产统计在签发前应当查对,方便确保其是正确版本,明了而精确再现恰当主生产指令。假如批生产统计是按照主文献独立部分制作,该文献应当包括参照现行使用主生产指令。这些统计应当按照唯一批号或标识号来编号,在签发时应有签字和签订日期。在连续生产中,产品编码与日期和时间能够作为唯一标识,直到赋予最后号码。第32页6文献与统计完整批生产统计(批生产和批控制统计)上每一主要步骤文献应当包括:--日期,时间,假如也许;--使用主要设备标识(即,反应釜,干燥器,磨粉机等);--每一批详细特性,包括重量,体积,以及原料和中间体批号,或任何在制造中使用返工物料;--关键工艺参数实际统计;--履行任何取样;--关键步骤操作操作者,直接监督员或查对人员签字;--工艺控制和试验室分析成果;--恰当阶段或时间实际收率;--对中间体或原料药包装和标签描述;--假如分销,原料药或中间体代表标签;--对任何偏差进行标注,评定,所实行调查行为(假如也许)。假如调查报告另行寄存,所参照调查报告;和--放行测试成果。第33页6．6试验室控制统计①试验室控制统计应当包括所有从用于确保已经制定规格和标准测试行为得到所有数据,包括检查和化验,如下:--对收到测试用样品描述,包括物料名称或起源,批号或其他区分码,取样日期,和收到用于检测样品数量和日期,假如也许话;--对于每一种使用测定陈说或参照;--用已经描述了办法测定用样品称量或量取陈说;参照标准品,试剂和标准溶液配制及测试数据或交叉参照;--完整地统计在每一种测试产生原始数据,以及从试验仪器得到曲线,图表和图谱,能正确地标识所分析特定物料和批号;--对所有与测试有关计算进行统计,包括如,计量单位,转换因子,等价因子;--对测试成果进行陈说,并且如何将其与已经制定规格标准相比较;--每一种测试测试者签字,和测试日期;及

--表白原始统计已经被其精确地,所有地并按照要求审核第二人签字。第34页6．6试验室控制统计②完整统计应当保存用来:--对已经制定分析办法任何修改;--试验室仪器,设备,仪表,以及统计设备定期校验;--所进行原料药稳定性测试;及

--超标数据(OOS)调查。第35页6文献与统计6．7批生产统计审核①应当制定书面审核和核准批生产和试验室控制统计,包括包装和标签程序并执行,方便在该批中间体或原料药被放行或分销前确定其是否符合已经制定规格标准。②在一种原料药被放行或分销前,关键工艺步骤批生产和试验室控制统计应当被质量部门审核和核准。非关键性工艺步骤生产及试验室控制统计可由有资质生产人员或其他部门根据质量部门核准程序进行审查。③在放行之前,所有偏差,调查以及超标数据报告应当作为批统计一部分审核。④质量部门能够委派给生产部门职责,并且授权来放行那些除了生产用于外部分销产品之外中间体。第36页7物料管理7．1控制通则①应当有书面程序来说明物料接收,标识,待检,贮存,搬运,取样,检查,核准或拒收。②中间体和/或原料药制造公司应当有一种对关键原料供应公司评定体系。③应当从质量部门所核准一种或多种供应公司,按照已经核准规格标准采购物料。④假如一种关键原料供应公司不是该原料制造公司,中间体和/或原料药制造公司应当理解该原料制造公司名称和地址。⑤关键原料供应公司变更应按照第13章"变更控制"来进行处理。第37页7物料管理

7．2接收及待检①一但收货,在验收之前,应当目视检查每一容器或每组包装容器物料其标签是否正确(还要包括,假如供应公司用名称与内部使用名称不一样,则应查对其互相关系),是否有容器损伤,密封损坏,以及其他表白启动或污染证据。物料应当在待检下留置,直至其被取样,恰本地检查或测试后,并且放行使用。②在到货物料与已经存放物料混合前(即,溶剂或地下仓库储存),物料应当恰本地鉴别是否正确,假如需要应做分析并放行。应当有避免到货物料错误地卸入现储存仓库程序。③假如散装物料用非专用槽车运输,应当确保没有起源于槽车交叉污染。即应当提供下列一种或多项确保:--清洁证明;--分析痕迹量杂质;--对供应公司审计。④大型储存容器,以及其多用途从属设备,进料和出料管线,都应当恰本地进行标识。⑤应当指定特定代码,批号或收货代码,来标识每一种物料容器或容器组(批)。这个代码应当用于统计每一批处置情况。应当有一种系统来标识每一批状态。第38页7物料管理7．3到货生产物料取样与检查①除去将在下面7.32节中描述物料之外,对每一批最少要进行一次鉴别检查。假如制造公司具有一种体系对供应公司进行评定,供应公司分析证明能够用来替代其他检查。②核准供应公司应当包括这样一种评定,有足够证据(即,过去质量历史)来证明该制造公司能够始终地提供符合规格标准物料。在减少内部分析之前,应当对最少三个批号物料所有分析。然而,最少应当在恰当间隔进行全面分析,并与供应公司分析证明相比较。应当在要求期间查对供应公司分析证明可信度。③假如已经得到该制造公司分析证明,并且其符合已经要求质量标准,工艺助剂,危险或高毒性原料,其他特殊物料或转移给公司内部其他单位物料,不需要对其再进行分析。应当对容器,标签和批号目测,这将有助于对物料进行鉴别。假如这些物料缺乏就地检查,应当进行说明并统计。④样品应当能代表所取样物料整批,取样办法应当详细要求将当取样容器数目,以及取样部位和每个容器取样量。取样容器数目和取样量应当取决于取样方案,需要考虑物料关键性,物料多变性,供应公司过去质量历史以及分析所要求量。⑤应当在要求指定位置,用程序要求办法取样,方便避免取样了物料被污染和污染其他物料。⑥将取样品容器应当小心启动,并随后重新封闭。应当对取过样容器进行标识。第39页7物料管理7．4贮存①物料应当以能够避免降解,污染和交叉污染方式搬运和贮存。②纸版桶装,袋装或盒装原料应当离地贮存,并留出合适空间便于清洁和检查。③物料应当在能确保在一定期间其质量不受影响条件下贮存,一般应当按照最早物料能被使用在先方式进行控制。④某些装在合适容器中物料,只要其标识能保持笔迹清楚,并且容器在启动和使用前进行恰本地清洁,则能够寄存在室外。⑤不合格物料应当在隔离系统下进行标识和管理,以避免非经授权而用于制造。7．5再评定应当对物料进行恰本地再评定,方便确定其能够适于使用(如超期寄存,暴露于热或湿环境下)。第40页8生产及工艺控制8．1生产操作①用于制造中间体和原料药原料应在不影响其适用性条件下,恰本地称重或计量。称量和计量器具应当具有适用于其用途精密度。②假如某物料被分出一部分留待后来生产中使用,应当使用恰当容器来盛装该物料,并有下列内容标识:--物料名称,和/或代码;--接收或控制码;--在新容器中物料重量或体积,和--假如也许,再评定或复检日期。③关键性称重,计量或分装操作应当加以当证明,或采取等同控制。使用之前,生产人员应当验明该物料确实是批统计中载明用于预定中间体或原料药物料。第41页8生产及工艺控制—生产操作④其他关键活动应当证明,或采取等同控制。⑤在指定生产工艺步骤,实际产量应当同预期产量相比较。应当根据此前试验室,中试规模或制造数据来制定恰当预期产量范围。应当对关键工艺步骤产量偏差进行调查,以确定受影响或受潜在影响批次质量情况。⑥任何偏差都应当进行统计和解释。任何关键偏差都应当加以调查。⑦主要设备工艺情况应当标示在每一种设备上或恰当文献,计算机控制系统中,或二者其一。⑧对将返工或重新加工物料应当有恰当控制,以避免未授权使用。第42页8生产及工艺控制8．2时间限制①假如在主生产指令(参见6.41节)中要求了时间限制,应当遵守这些时间限制,方便确保中间体和原料药质量。应当对偏差进行统计并且评定。有时完成一种反应或工艺步骤是由于工艺过程取样或分析决定,使工艺参数达成一种目标值时(即调整pH,氢化,干燥到预定规格标准),这时,时间限制也许不恰当。②深入加工所保存中间体应当储存在恰当条件下,方便确保其能够适合使用。第43页8生产及工艺控制8．3工艺控制与取样①对于那些造成中间体和原料药质量属性上变化工艺步骤,应当制定书面程序来监测该工艺,并且控制该工艺步骤性能。工艺控制以及其接收标准应当根据开发阶段据得到数据或历史数据基础上制定。②接收标准及测试类型和程度能够根据所制造中间体或原料药性质,实行反应或工艺步骤,以及工艺带给生产产品质量变化程度决定。在早期工艺步骤中也许不十分强调工艺控制,反之,在后期工艺步骤中(即,分离,精制步骤),将十分严格强调控制。③关键工艺控制(及关键工艺监测)包括控制点和办法,应当以书面形式体现,并且通过质量部门核准。④工艺控制能够由生产部门有资质人员执行,假如工艺调整范围在由事先质量部门核准范围内,不需要质量部门核准。所有测试和成果应作为批统计一种部分所有存档。⑤应当以书面程序来描述工艺控制中物料,中间体和原料药取样办法。取样方案和程序应当基于科学和良好取样实践。⑥工艺控制中取样应当按照已经签订程序进行,方便避免所取样物质与其他中间体或原料药被污染。应当制定确保样品在搜集后完整性程序。⑦在履行监控和/或工艺调整为目标工艺控制中测试一般不需要超标数据(OOS)调查。第44页8生产及工艺控制8．4中间体或原料药混批①根据本文献目标,混批定义是将相同规格物料合并成均匀中间体或原料药工艺过程。在工艺过程中,一种批号几个部分(即,从几个离心机来搜集一种结晶批),或合并几个批号部分用来深入加工,则是生产工艺一部分,不作混批考虑。②超出规格标准批号不应当为了使其符合规格标准为目标而与其他批号相混批。即将混批每一批物料应当是按照已经制定工艺制造,并且在混批之前已经分别检查过而符合合适质量标准。③可接收混批操作应当包括,但并不局限于:--为增大批量混批多种小批号;--混批多种批同一中间体或原料药尾料(即,分离相对小量物料)形成一种单独批号。第45页8生产及工艺控制-中间体和原料药混批④混批工艺应当充足控制并且统计,假如也许应当测试混批过批号来确其认符合已经制定规格标准。⑤混批工艺批统计应当能够追踪混批前各单独批号。⑥假如原料药物理性质是关键性(如,打算将原料药用于固体口服剂型或悬浮剂型),应当验证混批操作,来证明混批过批号均匀性。验证应当包括对也许受到混批工艺影响关键物理性质进行测试(如,颗粒度分布,堆积密度和敲击密度)。⑦假如混批操作也许对稳定性有不良影响,应当对混批后批号稳定性进行测试。⑧混批好批号失效日期或复检日期应当按照混批前最早尾料或批制造日期计算。第46页8生产及工艺控制8．5污染控制①假如有足够控制,残留物料能够带入相同后续中间体或原料药批号中。例如,在微粉设备壁上残留,出料后残留在离心机篮筐上湿粉,在物料进入下一步工艺时反应器中没有所有出料液体或结晶。此类残留不应当造成残留物降解或微生物污染,从而影响已经制定原料药质量。②生产操作应当以避免其他物质污染中间体或原料药方式进行。③在原料药通过精制处理后,应当避免被污染。第47页9原料药与中间体包装及标签9．1总则①应当有书面程序描述包装材料和标签接收,标识,待检,取样,测试和/或检查,以及放行与搬运。②包装材料和标签应当符合已经制定规格标准。不符合该规格标准应当拒收,方便避免其用于不适合使用操作中。③应当保存有每一次到标签和包装材料统计,统计其接收,检查或分析以及验收或拒收。第48页9原料药与中间体包装及标签9．2包装材料①容器应当对中间体或原料药提供足够保护,避免中间体或原料药在运输和提议贮存条件下也许产生变质或污染。②容器应当清洁,或按照中间体或原料药性质消毒,方便确保其适用于其使用目标。这些容器应当是非反应活性,非加和性或非吸附性,以免变化中间体或原料药质量,使其不符合其规格。③假如重新使用容器,应当按照书面要求步骤进行清洁,并除去或抹掉所有旧标签。第49页9原料药与中间体包装及标签9．3标签发放和控制①应当只限于获许可人员进入贮存区。②应当使用程序来平衡标签发放,使用,和收回数量,并评定需粘贴标容器数量同发放标签数量之间差异。此种差异应当加以调查,调查应当由质量确保部门进行核准。③所有剩下印有批号或包括该批内容标签都应当销毁。收回标签应当以能避免混同并提供合适标识方式加以保存和贮存。④废弃和过期标签应当给予销毁。⑤包装操作中用于印刷标签印刷设备应当加以控制,以确保所有印刷内容符合批生产统计中内容。⑥应当认真检查发放给某批印刷好标签,其标识是否正确,并是否符合主生产统计内容。检查成果应当统计在批生产统计中。⑦所使用印刷标签代表张应当在附在批生产统计中。第50页9原料药与中间体包装及标签9．4包装与粘贴标签操作①应当有能确保所使用正确包装材料和标签书面程序。②粘贴标签操作应避免混同。应与包括到其他中间体或原料药操作之间应当有物理或空间隔离。③用于中间体或原料药容器标签应当注明名称或识别代码,产品批号,假如对确保中间体或原料药质量非常关键,应注明贮存条件。④假如中间体或原料药将运输到制造公司物料管理系统控制外部,制造公司名称和地址,内装数量,详细运输条件和详细法规要求应当注明在标签上。对于有失效期中间体或原料药,失效期应当在标签和分析证明上标注。对于有复检日期中间体或原料药,复检日期应当在标签和/或分析证明上标注。第51页9原料药与中间体包装及标签-包装与贴签⑤包装和粘贴标签设备应当在使用前及时进行检查,以确定所有在下次包装操作中不需要物料已被清除。此种检查应当在批生产统计,设备台帐或其他文献系统中进行统计。⑥应当对已经包装和粘贴标签中间体或原料药加以检查,方便确保该批容器和包装贴有正确标签。检查作为包装操作一种部分,检查成果应当统计在批生产或控制统计中。⑦运输到制造公司控制之外中间体或原料药容器应当以这样方式加封,假如铅封被破坏或者遗失,收货公司将能够警觉包装内物料也许被变动。第52页10贮存和分销10．1入库程序①应当提供在恰当条件下(假如需要,控制温度和湿度)贮存所有原料设施。对保持物料属性具有关键性贮存条件应当加以统计。②除非另有其他系统能够避免待检,不合格,退回或召回物料被误用或擅用,应当指定单独寄存区域方便临时寄存这些物料,直至确定其此后用途。第53页10贮存和分销10．2分销程序①原料药和中间体未经质量确保部门放行此前不应当分销给第三方。原料药和中间体在待检状态假如经质量部门授权并有合适控制和统计,能够在公司控制范围内转移到其他部门。②原料药和中间体应当以其质量不受有害影响方式进行运输。③原料药或中间体特殊运输或贮存条件应当在其标签上注明。④制造公司应当确保原料药或中间体运输协议受方(承包人)理解并遵从有关运输和储存条件。⑤应当存在一种可随时终止每批中间体及/或原料药分售体系,方便在必要时方便其召回。第54页11试验室控制11．1控制通则①独立质量部门应当具有可受其支配,足够试验室设施。②应当备有论述取样,检查,物料核准或拒收,统计和存放试验室数据书面程序。试验室统计应当按照第6.6节要求进行保存。③所有规格,取样方案以及分析程序都应当是科学,完好和恰当,方便确保原料,中间体,原料药,标签以及包装材料能够符合其已经制定质量和/或纯度标准。规格标准和分析程序应当与注册/申报向一致。能够增加注册/申报以外规格标准。规格标准,取样方案以及分析程序,包括对其进行变更,应当由恰当部门起草并且由质量部门审核和核准。④应当根据已经接收规格标准并与制造工艺相吻合来制定恰当原料药规格标准。规格标准中应当包括杂质控制(即,有机杂质,无机杂质和残留溶媒)。假如原料药已有微生物纯度规格标准,应当制定并且符合总微生物与致病微生物处置限制。假如原料药已有内毒素规格标准,应当制定并且符合恰当限制。应当遵守试验室控制,并且在执行时进行统计。任何与上述描述相背离行为应当统计和解释。第55页11试验室控制—控制通则⑥应当按照程序对任何超出规格标准范围数据进行调查和统计。这个程序需要对数据进行分析,审核是否存在显著问题,改正措施实行,以及结论。在超出规格标准范围数据有结论后,应当根据书面程序重新取样和/或重新检查。⑦应当按照书面程序制备试剂与标准溶液和粘贴标签。用对于分析试剂和标准溶液,应当恰本地使用"用至"日期。⑧制造原料药时应当恰本地得到基本参照标准品,应当统计每一种基本参照标准品起源。统计应当有每一种原始参照标准品按照供应公司推荐要求进行储存和使用。假如存放条件与供应公司推荐要求相符,从官方认可起源得到基本参照标准品一般不需要检查。⑨假如基本参照标准品不能从官方认可起源得到,应当制备"内控基本标准品"。应当进行恰当分析用于制定全面鉴别和纯度基本标准品。应当保存这些测试文献。⑩应当对二级参照标准品进行恰当制备,鉴别,分析,核准和储存。每一批二级应当在初次使用前与基本标准品进行比较其适用性。每一批二级参照标准品应当定期按照书面方案进行再确认。第56页11试验室控制11．2中间体和原料药检查①对于每批中间体和原料药都应当进行对应试验室检查,以确定是否符合标准。②应当制定由已经确定控制办法生产工艺生产每一种原料药典型批号中已知和未知杂质描述杂质概况。该杂质概况应当包括定性,或采取部分定性分析(即,保存时间),观测到每一种杂质范围,每一种已经定性了杂质分类(即,无机杂质,有机杂质,残留溶媒)。杂质概况一般取决于生产工艺和原料药起源。起源于草药或动物组织原料药一般不需要有杂质概况。生物技术方面考虑已经包括在人用药注册技术要求国际协调会议Q6B指南中。③杂质概况应当在恰当间隔与药政申报杂质概况,或者历史数据相比较,方便监测由于原料,设备操作参数或其他生产工艺修改带给原料药杂质变化。④假如对微生物质量有要求,应当对每批中间体和原料药进行恰当微生物测定。第57页11试验室控制11．3分析办法验证11．4分析证明①应当按照要求签发每一种批号中间体和原料药可信分析证明。②分析证明中应当提供中间体或原料药名称,假如也许包括其等级,批号,放行日期等信息。对于具有失效期中间体或原料药,标签和分析证明上应当提供失效期。对于有复检日期中间体或原料药,标签和/或分析证明上应当指明复检日期。③分析证明应当列明每一种与按照药典要求或客户需要相一致各项检查,包括接收程度,以及所得到数值成果(假如检查成果是数字成果)。④分析证明应当由质量部门授权人员签订日期并签字,并应显示原制造公司名称,地址和电话。假如该分析是由重新包装公司或重新加工公司进行,则该分析证明应当注明重新包装公司/重新加工公司名称,地址,电话,以及原制造公司名称作为参照。⑤假如重新包装公司/重新加工公司,代理人或中间人出具或以其名义出具新分析证明,这些分析证明应当注明进行检查试验室名称,地址和电话。还应当附注原制造公司名称和地址,以及原分析证明,并附有原分析证明作为副本。第58页11试验室控制11．5原料药稳定性监测11．6失效期及复检日期①当一种中间体打算转移到制造公司物料管理系统控制之外时,并要求了失效期或复检期,应当有一种由稳定性信息来支持失效期或复检日期(即公布数据/检查成果)。②一种原料药失效期或复检日期应当在稳定性研究得到数据基础上制定。一般用复检日期,而非失效日期。③初步原料药失效期或复检期能够在试验规模基础上制定,其条件是,(1)该试验批号应用制造办法以及程序是模拟最后用于商业化规模制造生产办法,(2)原料药质量在商业生产规模上重现。④为了进行复检,应当取有代表性样品。11．7留样①留样包装和寄存是为将来潜在对原料药质量进行评定,而不是用于原料药稳定性检测。②恰本地标识每一种留存原料药批号样品应当保存到由制造公司制定失效期后一年,或该批号分销后三年之中较长一种。对于具有复检期原料药,相同样品应当保存到该批号所有由制造公司分销后三年。③留样应当存放在与原料药包装相同或与其等同系统,或比商业包装能提供更多保护系统中。应当保存有足够数量进行留样样品,最少满足两次所有分析量。假如没有搜集到药典专论中,应当满足其两次所有规格分析。第59页12验证验证方针①公司验证总方针,目标和办法,包括生产工艺验证,清洁办法验证,检查办法验证,工艺控制检查程序验证,以及计算机化系统验证,和负责设计,审核,核准人员,各验证阶段文献都应当统计。②关键参数/属性应当一般在开发阶段或用历史数据进行确定,并应当要求可反复性操作必需范围。这包括:--定义原料药产品关键属性项目;--确定也许对原料药关键质量属性有影响工艺参数;--测定每一种预期在日常制造中或工艺控制中使用工艺参数范围。③验证应当延伸到那些已经理解到其对原料药质量和纯度有关键影响操作上。第60页13变更控制1．应当制定正式变更控制系统,方便对也许影响原料药或中间体生产和控制所有更改善行评定。2．对于原料,规格标准,分析办法,设施,支持系统,设备(包括计算机硬件),工艺步骤,标签和包装材料,计算机软件进行变更应当提供识别,统计,恰当审核和核准书面程序。3．任何与GMP有关联变更提案,都应当由对应组织进行确定,审核和核准,并由质量确保部门审核和核准。4．应当由于变更而对中间体或原料药潜在质量影响进行评定。一种分类办法也许有助于确定为了说明对一种已验证工艺作变更所需测试,验证和文献工作程度。变更能够根据变更性质和程度,以及变更也许对工艺产生影响来分类(如,次要或主要)。应当用科学判断来决定,为证明对一种已经验证工艺变更可行性,什么样附加测试和验证是合适。第61页13变更控制5．在实行已核准变更时,应当采取措施确保所有受变更影响文献都被对应地修改。6．变更实行后,应当对变更后生产或检查第一种批次进行评定。7．应当评定关键工艺变更对已确立复检期或失效期潜在影响。假如需要,用修改工艺生产中间体或原料药样品能够进行加速稳定性试验程序,和/或,加入到稳定性监测程序。8．假如对已确定生产及工艺控制步程序进行更改也许影响原料药质量,应当通知现有剂型制造公司。第62页14物料拒收和再使用14．1拒收假如中间体或原料药不符合已经制定规格标准,应当对其进行标识和隔离。这些中间体或原料药能够按照下列所描述进行返工或重新加工。应当统计对拒收物料最后处理成果。

14．2返工1．将不符合标准或规格中间体或原料药,返回工艺并用重结晶步骤,或其他合适化学或物理处理步骤(即蒸馏,过滤,色谱,粉碎)方式返工,假如这些工艺步骤是已经制定了制造工艺一部分,一般能够考虑接收。但假如此种处理用于大多数批次,此返工应当做为标准制造工艺一部分。2．在工艺控制检测后证明某工艺步骤是没有完成,应当继续进行该步骤,是正常工艺一种部分,这不应当考虑返工。3．引入未反应物料返回到一种工艺,并重新进行化学反应,能够以为是返工,除非这是已经制定工艺一种部分。应当对此种返工进行认真评定,方便确保中间体或原料药质量不由于潜在形成付产物以及过度反应物料影响。

第63页14物料拒收和再使用14．3重新加工1．在决定不符合已经制定规格标批号重新加工之前,应当进行调查来确定不符合原因。2．应当对重新加工过批进行恰当评定,测试,假如需要,稳定性测试并统计,以证明重新加工产品具有与原工艺产品相同质量。同步验证对于重新加工程序一般是恰当验证方式。在此,允许有一种方案来定义从新加工程序如何进行,以及预期成果。假如仅仅是将一种批号重新加工,那么一种书面报告,一旦以为该批能够接收,即可批放行。3．应当有一种程序对每一批重新加工过批杂质概况与已经确立制造生产批杂质概况进行比较。假如日常分析办法对于重新加工过批属性不充足,应当进行附加办法。第64页14物料拒收和再使用14．4物料及溶剂回收1．只要回收办法通过核准,并且所回收物料符合其使用标准,能够进行反应物,中间体或原料药(从母液或滤液中)回收。2．假如回收程序是受控制并受监测,方便确保溶剂在重新使用或与其他溶剂混合之前符合恰当标准,对溶剂能够进行回收,并使用于相同或不一样工艺中。3．假如有足够检测来证明其适用于所有即将使用制造工艺,新鲜和回收溶剂或试剂能够合并。4．使用回收溶剂,母液和其他回收物料应当有足够统计。第65页14物料拒收和再使用14．5退回1．应当对所退回中间体或原料药进行标识和隔离。2．假如在退回之前或期间,所退回中间体或原料药储存或运输条件或者其包装容器情况也许对原料药质量产生影响,退回中间体或原料药应当对应地进行返工,重新加工或销毁。3．应当有所退回中间体或原料药统计。每一次退回文献应当包括:--收货人名称和地址;--中间体或原料药批号,以及退回数量;--退回原因;--退回中间体或原料药使用或处置。第66页15投诉和召回1．所有与质量有关投诉,无论以口头或书面方式收到,都应当根据书面程序进行统计和调查。2．投诉统计应当包括:--投诉者名称和地址;--提交该投诉者名称(和,假如也许,昂首)与电话号码;--投诉种类(包括原料药名称以及批号);--收到投诉日期;--初步采取措施(包括日期和执行措施者身份);--下一步采取任何措施;--对原投诉者提供回复(包括送达日期);和--对该批中间体或原料药最后处置。第67页15投诉和召回3．投诉统计应当加以保存,目标在于评定其趋势,所包括产品发生频率和严重性,方便在必要时采取其他即时纠正措施。4．应当有书面程序要求在何种情况下考虑中间体或原料药应当被召回。5．召回程序应当指定参与评定资料人员,启动召回办法,召回应当通知到对象,以及召回物料处理办法。6．严重或潜在威胁生命事件应当通知地方,国家,和/或国际当局,并征求其提议。

第68页16——19章标题16协议制造17代理商,经纪人,贸易商,经销商,再包装商与再粘贴标签公司

18用于细胞繁殖/发酵制造原料药特殊指南

19临床试验原料药第69页质量管理系统第70页2023年修订质量管理系统使之与ICH-Q10相一致,强调了质量风险管理与GMP关系更明确指出质量管理是一种广义概念,详细化为GMP,GMP贯串于药品调查\技术转移\商业化生产到中断整个生命周期.当组建一种新质量管理体系时,必须考虑公司种类活动复杂性和范围,系统设计必须组成风险管理标准第71页制药质量系统必须确保:(ⅰ)通过设计、筹划、执行、维护、和不间断改善整个体系以使产品能以恰当质量特性传递而形成产品意识。（ⅱ）在贯串产品生命周期对产品和工艺知识进行管理。（ⅲ）产品设计和发展要在考虑GMP要求条件下进行；（ⅳ）生产和控制操作要清楚要求，采取GMP管理。（ⅴ）管理责任要清楚要求（ⅵ）生产、供应、使用正确起始物料和包装材料，供应商选择和监督及每次供应都是来自经同意供应链确实认要作好安排。（ⅶ）确保外源活动管理程序已准备就绪（ⅷ）对工艺执行和产品质量有效监控系统已建立并得以维护第72页制药质量系统必须确保:（ⅸ）批产品放行要考虑考虑产品成果和工艺监察，对偏差进行调查和预防性措施回忆，以避免将来潜在念头发生（ⅹ）对中间体必要控制和其他中间控制和验证得到执行（ⅹⅰ）通过对基于目前工艺水平和产品知识质量改善实行促进了连续改善（ⅹⅱ）需要同意计划变更在实行前要进行预期评定并通告（ⅹⅲ）任何变更实行后，要进行评定以确定达成了质量项目和对产品质量没有未预期有害影响第73页制药质量系统必须确保:（ⅹⅳ）当偏差调查、疑似产品缺陷或其他问题时，要进行恰当关键原因分析，能够通过质量风险分析标准进行，在主线原因不能断定情况下，考虑鉴别大多数相近主线原因；当人为错误被疑为或鉴别为原因时，应当证明工艺、程序、系统错误或问题没有被忽视，作出调查，采取合适纠正活动和（或）预防性活动，这些活动有效性需要用质量风险分析进行监察和评定（ⅹⅴ）在质量受权人对产品是否符合市场审计要求和其他有关药品有生产、控制和放行要求作出证明前不能销售（ⅹⅵ）只要也许，确信药储存、发放和随后处理能够满足药品质量在其整个货架寿命得以保持（ⅹⅶ）有自检和质量审计程序。这一般能够评定药品质量系统有效隆和适用性。高管现职。。。。定期管理回忆。。。。质量系统文献化。。。质量手册及文献，包括责任制第74页药品GMP基本要求（ⅰ）生产工艺明确要求，按照经验系统地回忆以显示能按照质量并符合标准药品能力，（ⅱ）生产工艺关键步骤及工艺变更经验证（ⅲ）GMP所有制必要条件，包括：

--合适通过质量教育和培训人员

--恰当厂房和空间

--合适设备和设施

--正确物料、容器和标签

--同意符合药品质量系统程序和仪器

--合适贮存和运输（ⅳ）课程和程序就使用教课形式和明白语言书面体现，尤其是提供设施应用；第75页药品GMP基本要求（ⅴ）程序得到正确执行，操作者执行程序要通过培训（ⅵ）必须有统计，用人工或统计仪统计（ⅶ）任何故意义偏差，须完整统计，通过调查以确定主线原因，采取纠正和预防性措施得到执行。（ⅷ）生产统计，包括销售统计能反应出批产品历史，应可追踪，应以能懂、可理解形式保存（ⅸ）药品发售应使质量风险最小化，并考虑GDP（优良发售实践）（ⅹ）药品销售后召回系统要有效（ⅹⅰ）产品争议要检查，质量缺陷原因要调查，要采取合适措施避免再发生。第76页质量控制：8条基本要求产品质量回忆（12个方面）质量风险管理（ICH-Q9）第77页文献系统第78页文献2023年1月开始执行新修订—文献修订了文献产生和控制，以及文献保存，并增加了电子文档在GMP中应用。良好文献管理是质量确保系统基本组成部分,是操作符合GMP要求关键..在质量管理系统中要对各类文献和媒体作出充足定义.文献建立、控制、监督和统计等活动直接或间接影响到药品质量。第79页所有制需GMP文献类型主地址文献：描述生产者从事GMP活动文献（SMF）指令型：规格文献：详细描述在生产过程中必须确认所有制用或取得产品或物料要求文献。生产方程式、工艺、包装和检测指令文献：对所有制用起始物料、设备和计算机系统和要求所有工艺、包装、取样和测试办法文献。中间控制、过程分析技术也需要求，其中还要制定可接收标准。程序：（标准操作程序-SOP）衽要求操作指导方案：任何统计某些考虑周到操作指南技术协议：外包活动协议双方之间协议。第80页所有制需GMP文献类型统计、报告类型：

统计：提供符合指导文献、活动、事件、调查和每批产品生产历史（包括发售）证据。统计包括产生其他数据原始数据；电子统计。。。。

检查报告单：物料检查成果总结，应包括对其符合标示规格评定

报告：特殊练习、项目、调查类文献，必须有成果、结论和提议。第81页文献文献产生和控制

1．所有类型文献必须要求和遵守，复杂文献要能被较好理解，认真编写、验证和恰当控制。许多文献要以混合形式存在，如电子版和纸质；无论对混合类文献还是单纯文献，要标明主文献、办公拷贝、数据处理和统计关系和控制办法。通过保存期文献恰当控制以确信统计完整性。

2．文献应当小心地设计、准备、复核和发放。这些文献应与产品规格文献、生产和市场认证文献有关内容相适应。主文献中工作文献再生产（修订？）不允许引入任何错误。

3．文献应由恰当受权人同意、签字和签订日期。文献应有不含糊内容和唯一地可识别，并要求有效期。

4．文献应有序地排列，方便于检查，文献格调和语言应适合其预期用途。标准操作程序、工作指导和办法书写应以势在必行命令格调。

5．质量管