盐酸二甲双胍缓释片的生物利用度研究

盐酸二甲双胍缓释片的生物利用度研究

盐酸二甲酯是一种抗高血压药物，用于治疗成年人非胰岛素依赖糖尿病（i型糖尿病）和依赖某些胰岛素的糖尿病。主要机理为抑制糖的吸收、增加糖的利用和异生1材料和方法1.1药品、化学品对照品盐酸二甲双胍缓释片(ST):宁夏元康医药新技术有限公司和悦康药业集团有限公司,规格:500mg·片-1,批号:030601。参比制剂为盐酸二甲双胍片(RT):广州白云山制药股份有限公司豫粤制药厂,规格:250mg·片盐酸二甲双胍对照品由中国药品生物制品检定所提供;内标阿替洛尔由沈阳药科大学药化教研室提供,含量99.6%;甲醇为色谱纯,十二烷基硫酸钠(SDS)为分析纯,购自山东禹王试剂厂;磷酸二氢钾为分析纯,购自沈阳化学试剂厂;空白血浆由沈阳中心血站提供。日本JascoPU-980泵;日本JascoUV-975紫外检测器;CkChrom色谱工作站;上海手术器械厂TGL-16C型离心机;上海精科实业有限公司XW-80A涡旋混合器。1.3机双周期交叉试验设计(1)单次给药,将体检合格的20名男性受试者[年龄(22±1)岁,身高(172±4)cm,体重(65±7)kg]按随机双周期交叉试验设计分为两组,分别po盐酸二甲双胍缓释片和常释片各1000mg。两次试验间隔两星期。两种制剂均用200mL温开水送下。于服药前(0h)和服药后0.33,0.66,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,4.0,5.0,6.0,8.0,12.0,16.0,24.0h,各取前臂静脉血4mL,置肝素试管中,离心10min(3000r·min1.4条件1色谱柱:DiamonsilC取血浆200μL,加入内标溶液400μL(4.0μg·mL1.6生物等效评价单次给药试验:血药浓度时间曲线下面积(AUC)采用梯形面积法计算,药动学参数采用3P97药动学程序计算,并进行方差分析和双单侧t检验,判断缓释片与常释片是否生物等效。多次给药试验:根据每位受试者多次服用盐酸二甲双胍缓释片与常释片后的C2结果2.1测定的确证2.1.1体外色谱检测在上述色谱条件下,空白血浆(A)、空白血浆加对照品(B)及健康受试者po给药后收集的血浆样品(C)的色谱图见图1,结果表明,盐酸二甲双胍的保留时间约为8.2min,内标物的保留时间为9.5min,色谱峰分离良好,不受内源性物质的干扰。2.1.2标准曲线R=3.48×10在血药浓度10-5000ng·mL2.1.3准确度和精度按“标准曲线”项下操作,制备盐酸二甲双胍低、中、高3个浓度(分别为10,500,4000ng·mL2.1.4冷冻-解冻循环及长期稳定性考察分别取低、中、高3个质量浓度(10,500,4000ng·mL按“标准曲线”项下操作,制备QC样品,考察血浆样品室温下放置,样品预处理后室温放置,冷冻-解冻循环及长期稳定性。结果表明血浆样品室温下放置12h,预处理后室温放置12h,稳定性良好;QC样品经4个冷冻-解冻循环可保持稳定;样品在-20℃条件下可保持21d稳定。2.2单次给药试验的数据2.2.1血浆药物浓度20位健康男性受试者一次po盐酸二甲双胍缓释片和常释片后各时间点的血浆药物浓度平均值见图2。从实验结果可以看出,缓释片在给药后4-6h血药浓度最高,然后缓慢下降,到24h其血药浓度为73ng·mL2.2.2药房动态学参数20位健康男性受试者一次Po盐酸二甲双胍缓释片和常释片后主要药动学参数见表2。由表可见,常释片的C片相比有显著差别(P<0.05)。2.2.3盐酸萘二甲酯缓释块的相对生物利用由每位受试者交叉po盐酸二甲双胍缓释片和常释片的血药浓度-时间曲线下面积(AUC2.3多次给药试验2.3.1血浆药物浓度18位健康男性受试者连续po盐酸二甲双胍缓释片和常释片后第7d不同时间的血浆药物浓度数据见图3。结果显示,缓释片与常释片在连续给药时最后一次给药后的血药浓度变化趋势基本与单次给药时的情况相似,缓释片的血药浓度缓慢上升,达峰后又缓慢下降,而常释片的血药浓度则快速上升,达峰后又快速下降;T2.3.2药动学参数每位受试者连续po盐酸二甲双胍缓释片和常释片后的血药浓度-时间数据用3P97程序处理,得到两种制剂的主要药动学参数,并由此计算出缓释片和常释片多次给药后在稳态时的DF和C3人体血药浓度测定方法本实验所用参比制剂为市售常释片剂,单次po给药1000mg,平均达峰时间2.5h,消除半衰期T单次给药后,对AUC和C在连续给药中,参比制剂和受试制剂的C盐酸二甲双胍为Ⅱ型糖尿病人长期使用的药物,其不良反应发生率较高本文建立的盐酸二甲双胍人体血药浓度的