美国移植年会ac的现状与发展趋势

美国移植年会ac的现状与发展趋势

美国移植年会（atc）是该移植领域的著名学术会议。在肝移植领域，2020年度ATC聚焦了供肝获取和质量评估、供肝保存和缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury,IRI）、肝细胞癌（肝癌）及其他肝脏恶性肿瘤肝移植、肝移植术后并发症、肝移植免疫学、围手术期管理和供者来源性感染、儿童肝移植、细胞治疗等多个方向的最新研究进展1脑死亡检查的危险因素分析供器官质量可直接影响捐献成功率和受者安全性尽管美国神经病学学会建议，单次脑死亡检查就足以确定脑死亡，但绝大多数医院仍采用二次脑死亡检查。美国Matar等回顾性分析了2010年至2018年美国格雷迪纪念医院所有脑死亡的成年患者，研究人群被分为二次脑死亡检查（2010年至2014年）和单次脑死亡检查（2015年至2018年）队列。与二次脑死亡检查组比较，单次脑死亡检查组从脑死亡检查到器官获取的中位时间较短，终末供者血清肌酐和胆红素水平较低。多变量回归分析结果显示，二次脑死亡检查是器官获取时间长和终末供者血清肌酐水平高的危险因素。因此，研究者指出，单次脑死亡检查可使器官捐献时间缩短、终末供者血清肌酐水平和胆红素水平降低以及获得更多的器官。2天冬氨酸输注供肝保护技术的改进，减少了供肝在获取、保存及复流过程中的IRI，是提高肝移植受者术后生存率、降低并发症发生率的重要措施奥地利Bogensperger等通过检测在供肝常温灌注过程中产生的灌注液标志物分析其对移植后初始肝功能的影响。在2018年2月至2019年10月，42例尸体供者肝脏进行常温灌注后移植，其中4例来自于心脏死亡器官捐献（donationaftercardiacdeath,DCD）供者，27例来自于扩大标准供者（expandedcriteriadonor,ECD），冷缺血时间（6.4±2.3)h，总保存时间（21±7)h。12例（29%）发生早期移植物无功能。天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase,AST）的中位最高值为950(163～6916)U/L。研究结果表明早期移植物无功能与AST、ALT、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase,GGT）、乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase,LDH）的水平有关，因此研究者提出在常温灌注过程中应考虑监测转氨酶及LDH随时间的变化。美国UCLA移植中心的Kojima等利用小鼠原位肝移植模型证明了铁蛋白抑制剂在改善低温保存供肝质量中的作用。实验结果表明低温保存可以上调野生型小鼠肝脏中ASK1/p-p38的表达，而冷应激时抑制铁蛋白的作用可减轻肝移植术后IRI，为利用铁蛋白抑制剂减轻冷保存供肝IRI的新治疗策略提供了理论基础。低温氧合机械灌注（hypothermicoxygenatedmechanicalperfusion,HOPE）是一种新型的供肝保存技术，目前正处于临床试验阶段法尼醇X受体（farnesoidXreceptor,FXR）是胆汁酸的主要核受体，也参与调节先天性免疫应答，其在肝脏高表达。美国UCLA杜蒙特肝移植中心的Ni等研究了FXR在肝脏IRI中的治疗获益和潜在机制。使用FXR激动剂预处理可减轻野生型小鼠肝脏IRI和炎症反应，而对FXR敲除小鼠无影响。FXR激动剂GW4064通过抑制炎症和增强修复基因的表达，可促进肝脏IRI的修复。用GW4064预处理枯否细胞可激活Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR），从而下调肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）-α和上调白细胞介素（interleukin,IL)-10的表达。在动物体内实验中，通过氯膦酸盐包裹脂质体去除枯否细胞，可使GW4064在肝脏IRI过程中的免疫调节和细胞保护作用失效。3肝癌及其肝肿瘤的肝移植3.1手术治疗及预后桥接治疗是肝癌肝移植手术前的一种辅助治疗方式，能有效降低等待肝移植患者的退出率，减少术后复发，提高患者生存率。美国弗吉尼亚大学Pelletier等通过分析器官获取和移植网络（OrganProcurementandTransplantationNetwork,OPTN）共9031例患者数据发现，其中1538例（17.03%）肝癌患者肝移植术前接受了钇-90微球放射栓塞，其桥接至肝移植的成功率（46.8%）低于接受肝动脉经导管动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization,TACE)(53.4%）、外放射治疗（51.1%）、消融（50.4%）的患者，但钇-90微球放射栓塞并不是等待期间患者死亡的独立危险因素。美国加州大学旧金山分校（UniversityofCaliforniaatSanFrancisco,UCSF）的一项多中心研究比较了TACE和钇-90微球放射栓塞在肿瘤降期治疗中的差异。入选标准为：（1）单个病灶直径5.1～8.0cm;(2)2～3个病灶，至少有1个直径3.1～5.0cm，肿瘤总直径≤8.0cm;(3)4～5个病灶，每个病灶直径<3.0cm，肿瘤总直径≤8.0cm。该研究最终入组204例，其中63%的患者初始降期治疗方式为TACE,30%的患者初始降期治疗方式为钇-90微球放射栓塞。1年、2年成功降期至符合米兰（Milan）标准的比例分别为83%和88%，对于初始采用TACE和钇-90微球放射栓塞的患者，修正的实体瘤反应评价标准（modifiedResponseEvaluationCriteriainSolidTumor,mRECIST）评估、降期成功率、退出率比较差异均无统计学意义，而甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）异质体L3>10%的患者退出率更高。美国斯坦福大学Kwong等分析了2003年至2018年期间24031例接受了降期治疗的肝癌患者资料，发现2003年至少接受1次局部治疗的患者比例为42%,2018年该比例增至92%。放射栓塞在局部治疗中的比例由2013年的<5%上升至2018年的19%。AFP>500μg/L、肝功能Child-Pugh分级A级、终末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease,MELD）评分低、等待时间长的患者对局部治疗的接受率较高，接受了局部治疗的患者退出率较低。美国亨利福特医院Nagai等的研究发现，自2015年10月肝癌患者强制等待6个月的政策实施后，受者术后1年生存率较实施前差异无统计学意义（93.1%比93.2%），但实施后受者的肿瘤完全坏死率较高（19.2%比24.8%,P<0.001），移植时的AFP水平亦较低[（526±70）μg/L比（172±33）μg/L,P<0.001]。美国宾夕法尼亚大学Mahmud等的研究对比了肝癌患者肝移植术前影像学分期和术后病理分期，发现在纳入研究的5424例患者中，22.62%(1227例）的患者分期被低估。肝移植术后复发率和病死率与低估的分期相关。分期被低估的影响因素包括年龄、性别、降期治疗、术前AFP水平。不同区域和移植中心分期被低估的发生率亦不相同（12.9%～36.9%）。美国范德堡大学Matsuoka等对接受劈离式肝移植的肝癌患者进行了一项研究，研究纳入330例接受劈离式肝移植的肝癌患者，同时通过移植受者科学注册系统（ScientificRegistryofTransplantRecipients,SRTR）匹配330例接受成人全肝的肝癌肝移植受者，发现两组受者平均移植物存活时间比较，差异无统计学意义[（112±8）个月比（107±9）个月，P>0.929]，提示劈离式肝移植是治疗肝癌、缓解供肝短缺的有效方案之一。日本广岛大学Ohira等发现，在101例符合Milan标准并行活体肝移植的肝癌患者中，38例术后病理学检查超Milan标准，其中16例应用供肝来源性自然杀伤（naturalkiller,NK）细胞治疗的受者5年无复发生存率高于未使用NK细胞治疗的22例受者（75%比48%,P=0.042）。3.2胆管癌肝移植临床受者手术预后及回顾性评价美国罗切斯特大学Ruffolo等的研究发现，在符合Oslo标准[不超过以下5条中的3条：肿瘤直径>5.5cm，癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA)>80μg/L，诊断到移植时间<2年，系统治疗后疾病进展，KRAS、TP53联合突变]的情况下，结直肠癌肝转移患者接受活体肝移植可取得满意的近期疗效，在2例接受活体肝移植的患者中，1例顺利出院，1例出现胆漏需经皮引流，短期随访均无复发，供者未发生并发症。美国肯塔基大学Gedaly等通过分析1988年至2018年器官资源共享网络（UnitedNetworkforOrganSharing,UNOS）数据，发现在206例因转移性神经内分泌肿瘤接受肝移植手术的受者中，70例出现复发，中位复发时间为28(1～192）个月，中位等待时间为112d。等待超过6个月的受者复发率低于等待不足6个月的受者（25.7%比74.3%）。年龄≤45岁的受者术后生存率高于年龄>45岁的受者（P=0.03）。美国范德堡大学的一项针对胆管癌肝移植的回顾性研究发现，在2002年至2019年的844例胆管癌肝移植受者中，1年、5年总体移植物存活率为83.1%、50.6%,MELD评分>15分的受者发生移植物衰竭的风险高于MELD评分<15分的受者。在另一项胆管癌肝移植的Meta分析中，美国Ziogas等回顾了37篇论文，共819例受者，术后1、3、5年总体生存率分别为71.6%、44.5%、32.9%，总体复发率为39.5%。4肝移植并发症的研究4.1新生儿的肝移植受者和非移植急性胆管炎患者的新生儿早期新生儿感染情况韩国首尔忠安大学医院Suh等对比了127例出现胆道并发症的肝移植受者和249例非移植急性胆管炎患者的胆汁培养结果发现，前者中肠球菌最常见，而后者中埃希菌最常见，且前者对常用抗生素的药物敏感性较低，但后者较高。4.2肝动脉狭窄的预后英国伊丽莎白女王医院Seth等回顾性分析了2007年至2017年1225例肝移植受者的数据，发现其中44例（3.59%）经CT血管造影确诊为肝动脉狭窄。在肝移植术后30d内诊断的肝动脉狭窄受者中，2例重度狭窄受者均需等待再次移植，其中1例死亡；4例中度狭窄受者中，1例需等待再次移植，2例需行胆肠吻合术；轻度狭窄的受者多数未出现并发症。而在肝移植术后90d后诊断的肝动脉狭窄受者中，绝大多数受者未出现胆道并发症，未发生移植物丢失或受者死亡。4.3次手术发生率美国亨利福特医院Bajjoka等通过分析2000年至2009年719例肝移植受者和2010年至2016年483例肝移植受者的资料发现，与前者比较，2010年至2016年的肝移植受者术后感染并发症发生率较高（56.2%比61.7%,P=0.05），但二次手术发生率（25.7%比18.4%,P<0.005）以及排斥反应发生率（36.4%比21.0%,P<0.001）均降低。美国斯坦福大学Puing等的研究发现，肝移植术后1年内每周3次口服磺胺甲唑可有效预防肺部机会性感染，若出现全血细胞减少及肾功能损伤可暂停用药，但全血细胞恢复正常、肾功能好转后应继续用药。美国辛辛那提大学进行了一项纳入了268例肝移植受者的研究，其中巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染中危组189例，高危组79例。肝移植术后1年，9例（4.8%）中危组受者以及30例（38%）高危组受者出现血CMVDNA阳性，其中中危组3例出现症状，高危组13例出现症状。中危组和高危组中分别有6例和17例受者预防性使用了缬更昔洛韦，结果仅1例高危组受者发生CMV感染，提示缬更昔洛韦可有效预防CMV感染。4.4低钠血症患者的手术治疗美国贝勒大学Mazumder等对1997年至2015年1147例肝移植受者的研究发现，这些受者共接受4704次实测肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate,GFR）检查，术后1个月平均GFR为57mL/（min·1.73m美国西奈山伊坎医学院Crismale等的研究发现，通过对低钠血症患者术前开始应用利尿药、限制液体量、静脉输注白蛋白，必要时术前、术中行持续性肾脏替代治疗（continuousrenalreplacementtherapy,CRRT），术中应用三乙醇胺而非碳酸氢钠纠正酸中毒等措施，可降低患者肝移植术后神经系统并发症的发生率。美国克利夫兰医院Joiner等对5例移植物抗宿主疾病（graft-versus-hostdisease,GVHD）患者的研究发现，GVHD发生的中位时间为肝移植术后36d，常见的症状包括皮疹（5例）、发热（3例）、全血细胞减少（2例）、口腔溃疡（2例）以及腹泻（2例）。治疗方案包括大剂量甲泼尼龙、抗胸腺细胞球蛋白、巴利昔单抗及英利昔单抗。5例患者中3例好转，2例死亡。美国梅奥诊所Croome等针对96例接受中度大泡性脂肪变性（平均33%）供肝的受者进行了研究，术后1周以及术后6个月的活检结果提示脂肪变性均为0，说明中度大泡性脂肪变性早在术后1周即可出现逆转并可持续至术后6个月。5肝移植人类学的发展5.1低强度免疫抑制治疗的必要性异体供肝对于Ⅰ类供者特异性抗体（donorspecificantibody,DSA）的清除作用远大于Ⅱ类DSA，而在肝肾联合移植中，持续存在的Ⅱ类DSA与移植物及受者的预后不良密切相关德国Sterneck等对进展Ⅱ类新生DSA的相关风险及其与移植物预后的关系进行研究，结果发现无论成人或儿童肝移植受者，低强度免疫抑制治疗与Ⅱ类DSA的出现密切相关。此外，长期随访发现Ⅱ类DSA水平升高将增加肝纤维化、慢性排斥反应及移植物丢失发生的风险。通常预存DSA可导致抗体介导的排斥反应（antibody-mediatedrejection,AMR）发生的风险升高，然而其在肝移植中的发生率、危险因素及利妥昔单抗的治疗作用仍未明确美国Fleetwood等同样针对Ⅱ类预存DSA进行研究，结果发现Ⅱ类预存DSA水平高可导致死亡删失的肝肾移植物存活率降低及受者病死率升高。DSA水平持续升高与病死率密切相关，应密切监测移植术后人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）水平，适时给予更强的免疫抑制剂。美国Demirag等针对肝移植受者手术时的DSA水平进行研究，结果发现其水平高低对肝移植手术预后并无影响，仅有1例MFI>20000的受者术后需血浆置换及静脉滴注人免疫球蛋白治疗。5.2肝移植术后相关免疫功能失调急性排斥反应（acuterejection,AR）是肝移植术后受者生存率的重要预测指标肝硬化相关的免疫功能紊乱可增加肝移植术后感染相关病死率肝移植术后慢性排斥反应仍是移植物丢失的重要原因6感染p/pOPTN疾病传播咨询委员会（DiseaseTransmissionAdvisoryCommittee,DTAC）作为一个多学科组织，通过分析2018年上报至OPTN的256例潜在供者来源性传播事件（potentialdonor-derivedtransmissionevent,PDDTE）来进一步预测疾病的传播风险。256例中有55例（21.5%）供者被证实或可能（proven/probable,P/P）将感染及恶性肿瘤传播给受者，其中36例将感染性疾病传播给50例受者（P/P）。病毒是导致感染（P/P）的最主要原因（12例供者引发16例受者感染），其中乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）和HCV占大多数；8例供者寄生虫感染传播给8例受者，并致2例受者死亡。尽管PDDTE(P/P）仍然是偶发事件，但其中感染仍占绝大多数，应当引起器官移植医务工作者足够的重视。此外，供者来源性革兰阴性菌感染率目前仍不明确，为了更好地了解革兰阴性菌PDDTE感染情况，OPTNDTAC回顾性分析了2012年至2018年上报PDDTE中肠杆菌属及具有临床意义的非发酵菌感染案例。接受31例供者器官的89例受者发生感染（P/P），其中革兰阴性菌感染占47%，而肺移植和肾移植受者发生率最高，总体病死率高达14%。上报案例中44%最终发展为供者来源性感染（P/P），了解供者抗生素应用史及药敏结果有助于受者早期干预治疗。美国Theodoropoulos等通过调查研究58个美国器官获取组织（OrganProcurementOrganization,OPO），报道了美国目前DCD案例中感染性疾病的检测现状：对于人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）、HBV及HCV进行核酸检测的比例已从2012年的70%上升至100%，而对于其他感染源的检测并未统一，部分OPO的感染检测内容包括西尼罗病毒、球孢子菌属、寨卡病毒、梅毒螺旋体、类圆线虫属等。多数OPO并未说明检测结果回报时间及移植中心细菌培养情况，培养多于当地医院或实验室进行。HIV阳性的等待移植患者若能够接受HIV阳性供者供给HIV阳性受者（HIVD+/R+）移植手术，则有望增加其器官移植的概率7儿童肝移植预后预测美国范德比尔特医学中心的研究人员分析了2002年至2018年UNOS数据库中2714例等待肝移植的胆道闭锁患者资料。单因素分析中发现年龄、体质量、门静脉血栓（portalveinthrombosis,PVT）、腹腔积液、呼吸机依赖性、MELD或小儿终末期肝病（pediatricend-stageliverdisease,PELD）评分、凝血酶原时间国际标准化比值（prothrombintimeinternationalnormalizedratio,PT-INR）、胆红素、白蛋白和血清钠水平与因临床情况恶化而导致的等待过程中死亡或退出的结局事件密切相关（均为P≤0.02）。同时构建了年龄<12岁儿童的多变量模型，包括PELD、体质量、血清钠、PVT、呼吸机依赖性等，该模型较单纯的PELD评分，可更客观地区分等待肝移植候选者，并减少对主观分配评分的依赖。美国梅奥诊所的研究人员分析了2002年至2018年UNOS数据库中6522例年龄<12岁的等待肝移植患者，发现估算GFR(estimatedGFR,eGFR）[风险比（hazardratio,HR)1.12,95%可信区间（confidenceinterval,CI)1.10～1.16]和透析（HR7.41,95%CI3.93～13.95）是90d内患者死亡或病情恶化的单因素预测因素（P<0.001）。与传统的PELD相比，包含PELD、eGFR、透析和血清钠的多变量模型显示出更好的预后预测性能（C指数0.87比0.84,P<0.001）。美国范德比尔特医学中心的研究人员回顾性分析了2004年至2015年在监测、流行病学、最终结果（surveillance,epidemiology,andendresult,SEER）数据库中注册的儿童肝癌患者（年龄<18岁），发现在127例儿童肝癌患者中，有46例未进行手术（36.2%),32例进行了肝移植（25.2%),49例进行了肝切除（38.6%）。5年总体肿瘤特异性生存率分别为15%、87%和63%。与肝切除相比，肝移植具有更好的肿瘤特异性生存率（P=0.007）。此外，与肝切除相比，超Milan标准的非转移性肝癌儿童患者在肝移植术后5年具有更满意的生存预后。美国贝勒医学院的研究人员分析了过去10年中91例因遗传或代谢性疾病接受肝移植的儿童患者，发现与没有遗传或代谢性疾病的肝移植受者相比，前者表现出更好的移植物和受者生存趋势，尽管差异无统计学意义，但该受者人群似乎有更好的预后，尤其是肝移植术后5年生存率。目前仍需要更多的研究来确定移植手术的最佳时机。美国西南医学中心的研究人员分析了UNOS数据库中1987年至2018年所有儿童肝移植受者的资料。在15448例儿童肝移植中，71例接受了高龄供者供肝肝移植，15377例接受了正常供肝肝移植。与接受正常供肝的受者相比，接受高龄供者供肝的受者年龄较大（5岁比11岁），等待时间较短（149d比24d），体质量指数（bodymassindex,BMI）较高（18.3kg/m美国科罗拉多大学的研究人员分析了2009年至2018年67例儿童肝移植受者的资料。与年龄相匹配的健康对照组相比，儿童肝移植受者术前肌肉减少症更明显。腰肌表面积可反映整体健康功能，腰肌表面积较小与移植术后插管时间（R=-0.38,P=0.003）、重症监护室入住时间（R=-0.54,P<0.001）和总住院时间（R=-0.40,P=0.002）较长相关。使用针对年龄调整的Cox比例风险进行的生存分析显示，腰肌表面积降低会增加死亡风险（HR0.994,P=0.005）。但仍需要进行前瞻性研究，以确定评估肌肉减少症和慢性肝病儿童患者肌肉消瘦机制的最佳方法。8细胞