肿瘤免疫治疗的患者选择原则及线索

1肿瘤免疫治疗的患者选择原则及线索EmergingCluesonPatientSelection公开问题•••••为什么ICI在某些肿瘤很有效，另一些无效？同样的肿瘤有些患者有效，有些患者无效？PD-L1高表达的→对PD-1抑制剂应答良好，不表达PD-L1→不能获益免疫治疗费用昂贵，且有毒副作用，因此识别可能从免疫治疗中获益的人群十分重要很大的问题：尚缺乏对PD-1和PD-L1的评判标准2影响疗效因素–PD-L1表达(肿瘤或浸润免疫细胞)–CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)–

肺癌患者：吸烟状态、EGFR状态–突变/新抗原负荷3PD-L1表达(肿瘤或浸润免疫细胞)与ORR/OS4ORRORR与PD-L1表达JustinFG,etal.2015ASCO8012.1.GaronEB,etal.NEnglJMed.2015May21;372(21):2018-28.;2.HerbstRS,etal.Nature.2014Nov27.575(7528):563-7.;3.GettingerSN,etal.JClinOncol.2015.Apr20.pii:JCO.2014.58.3708.;4.BrahmerJR,etal.JClinOncol.32.5s.2014(suppl.Abstr8021).;302010 0908070605040100PembrolizumabAtezolizumabMEDI4736NivolumabPS=评分比例IC=免疫细胞*Cut-off值未报道抗体评分PS22C3(Dako)

肿瘤细胞SP142(Ventana)

免疫细胞IC18-8(Dako)

肿瘤细胞SP263(Ventana)

肿瘤细胞5PD-L1表达纳武单抗≥1%<1%≥5%<5%≥10%<10%CM057非鳞癌ORR(%)181721151916OS(m)9.38.7108.5118.2CM017鳞癌ORR(%)31936103711OS(m)17.210.418.29.719.49.9PD-L1表达阿特珠单抗TC3/IC3TC/IC2/3TC/IC1/2/3TC0/IC0ITTPOPLAR非鳞癌66%鳞癌34%ORR(%)382218815OS(m)NR13NR9.711.4OAK非鳞癌74%鳞癌26%ORR(%)312218814OS(m)20.516.315.712.613.8PD-L1表达TPS派姆单抗75-100%50-74%25-49%1-24%KEYNOTE010非鳞癌70%鳞癌22%OS(m)16.616.89.89.7ICI治疗NSCLC≥2L6KEYNOTE-021队列G一线ICI+CTvsCTII期

PD-L1状态与ORRPembro+化疗单纯化疗水平虚线代表总人群的ORR数据截止：2016年8月

Barlesietal,etal.ESMO2016LBA467ORR(%)100 80604020043235092784464405431572818141714 <1%4432 ≥1%3526 ≥5%2820 ≥10%1818 ≥25%1312 ≥50%7752

全部PD-L1表达

MatthewD.Hellmann,etal.ASCO2016Abstract3001.Checkmate012Nivo联合Ipi一线

不同PD-L1表达水平的疗效

Nivo3Q2W+lpi1Q6/12W(汇总) Nivo3Q2W8ICIvsCT1L治疗NSCLCPFSKEYNOTE-024一线CheckMate026一线TPS≥50%

PD-L1TC≥5%9肺癌患者：吸烟状态、EGFR状态10吸烟CheckMate017鳞癌二线CheckMate057非鳞癌二线OAK研究二/三线Checkmate026一线PD-L1≥5%KERNOTE024一线TPS≥50%ICICTNHRPFSOS1.011EGFR状态KERNOTE024一线TPS≥50%Checkmate026一线PD-L1≥5%ICICTNHROSCheckMate017鳞癌二线CheckMate057非鳞癌二线OAK研究二/三线KEYNOTE-010二线EGFR突变未入组1.012ORR(%)ORR(%)MatthewD.Hellmann,etal.ASCO2016Abstract3001.100806040200111165412746927

从未吸烟者当前/既往 吸烟者Nivo3Q2W+lpi1Q6/12W(汇总)aNivo3Q2W吸烟状态10080604020087543030411450cEGFR突变型EGFR野生型EGFR突变状态Nivo3Q2W+lpi1Q6/12W(汇总)Nivo3Q2WbCheckmate012Nivo联合Ipi一线

不同吸烟状态和EGFR突变状态的疗效13突变/新抗原负荷14PFS(%)每Mb突变突变负荷与吸烟、EGFR突变••EGFR突变和ALK阳性肺癌可能表达PD-L1和表现出CD8+免疫浸润，但大多数情况下仅表现出其中一种这可能解释抑制PD-1通路在从不/轻度吸烟患者中缓解率低下JustinFG,etal.2015ASCO8012.1.GaronEB,etal.ESMO.2014.;GaronEB,etal.NEnglJMed.2015May21;372(21):2018-28.;2.HerbstRS,etal.Nature.2014Nov27.575(7528):563-7.;3.GettingerSN,etal.JClinOncol.2015.Apr20.pii:JCO.2014.58.3708.;4.GibbonsDL,etal.MolCancerRes.2014.12(1):3-13.5.RizviN,etal.Science.2015Apr3.348(6230):124-8.;6.Paz-AresL,etal.2015ASCO.

PembrolizumabPFS（按突变负荷）4812162024时间(月)

100

高非同义负荷 低非同义负荷10

50

1

00.00.51.01.52.02.50.51.01.52.02.50.51.01.52.02.50.51.01.52.02.5密度

突变负荷：吸烟者vs不吸烟者AD:从不吸烟AD:目前戒烟＞15年AD:目前吸烟鳞状15突变／Mb肺癌中肿瘤突变负荷与PD-1/PD-L1治疗疗效的关系•

LC病例的最大四分位数处存在TMB≥12.1个突变／Mb。平均TMBTMB>10(10%)TMB<20(%)四分位数处的TMB腺癌(n=7925)9.12350(30)760(10)1848(23)鳞癌(n=1324)11.3541(41)113(9)394(30)NSCLCNOC(n=1773)11.0771(40)233(13)577(33)小细胞肺癌(n=640)10.3269(42)42(7)193(30)••22/5895个LC病例（0.4%）评估为MSI-H21/22个MSI-H病例有高的TMB，其中9例腺癌，7例病理类型不确定的NSCLC（NSCLCNOC），5例鳞癌，1例小细胞肺癌

DaivdR.S,etal.ASCO2016:Abstract9017.LC病例排序

LC组织学的TMB分布16生存率生存率使用不同的TMB阈值对NSCLC患者（n=64） 的治疗持续时间进行评估TMB临界值TMB≥15用药中位时间64周患者数量20Log-rankP值0.010风险比0.39695%CI［0.190-0.825］TMB<1517周44TMB≥12.127周290.1170.619［0.339-1.127］TMB<12.117周35•为了建立一套观察体系，我们探索了可预测抗PD-1/PD-L1疗法的TMB的不同临界值

DaivdR.S,etal.ASCO2016:Abstract9017.周

周用药时间vs.TMB17突变/MB突变/MBTMB与阿特珠单抗1L/2L+ PD-L1经选择患者疗效关系1L患者：来自BIRCH及FIR研究

(PD-L1–经选择)2L+患者：来自BIRCH及FIR研究

(PD-L1–经选择)10 04030CR/PR N=22

SDN=46

PDN=19P=0.132010 0

4020 30CR/PR N=72

SDN=122

PDN=136P=0.00038460360260160 60 60 50疗效评估标准：RECISTv1.1P值反映的是TMB与atezolizumab各疗效组（CR/PRvsSDvsPD）之间的关系，检测方法是Kruskal-Wallis检验实线表示中位值KowanetzM,etal.2016WCLCAbstractOA20.01.18分析人群

aPFSHR(5%CI)AtezomPFS,月多西他赛mPFS,月ORR(Atezovs多西他赛)<9.9突变/MB2.41(1.24-4.67)1.355.226%vs.26%≥9.9突变/MB0.49(0.25-0.93)7.292.8320%vs.4%<16.2突变/MB1.28(0.77-2.12)1.483.9411%vs.17%≥16.2突变/MB0.49(0.19-1.3)8.482.8320%vs.8%

b,c生物标志物评估人群(n=54vs38)0.98(0.63-1.53)2.683.7513%vs.15%

8ITT(n=143vs.144)0.92(0.71-1.20)2.73.415%vs.15%PFSPFS

TMB与POPLAR研究（未经选择人群）中Atezolizumabvs多西他赛PFS之间的关系

10.80.60.40.20.0048121620时间(月)TMB<16.2mut/MB(n=28)TMB≥16.2mut/MB(n=10)Atezolizumab(n=38)

10.80.60.40.20.0048121620时间(月)TMB<16.2mut/MB(n=41)TMB≥16.2mut/MB(n=13)多西他赛(n=54)a以16.2突变/MB为cutoff值的atezovsDoc的未经调整和未经分层的HRs；bDocvsatezo的患者数；c包括3例未接受过任何治疗的患者KowanetzM,etal.2016WCLCAbstractOA20.01.19分析人群

aOSHR(5%CI)AtezomOS,月多西他赛mOS,月<9.9突变/MB0.87(0.41-1.85)14.8213.57≥9.9突变/MB0.48(0.23-1.04)16.238.31<16.2突变/MB0.72(0.4-1.32)13.249.36≥16.2突变/MB0.5(0.15-1.67)NA12.16

b,c生物标志物评估人群(n=54vs38)0.65(0.38-1.12)16.2310.05

bITT(n=143vs.144)0.69(0.49-0.98)12.69.7OSOS

TMB与POPLAR研究（未经选择人群）中Atezolizumabvs多西他赛OS之间的关系

10.80.60.40.20.004812162024时间(月)TMB<16.2mut/MB(n=28)TMB≥16.2mut/MB(n=10)Atezolizumab(n=38)

10.80.60.40.20.004812162024时间(月)TMB<16.2mut/MB(n=41)TMB≥16.2mut/MB(n=13)多西他赛(n=54)a以16.2突变/MB为cutoff值的atezovsDoc的未经调整和未经分层的HRs；bDocvsatezo的患者数；c包括3例未接受过任何治疗的患者；NA：无法评估KowanetzM,etal.2016WCLCAbstractOA20.01.20CheckMate067恶黑nORR%PFSmN1q3w,I3q3w×4→N3q2w314PD-L1≥5%PD-L1＜5%72.154.8NR11.1N3q2w→placebo316PD-L1≥5%PD-L1＜5%75.541.3225.3I3q3w→placebo315PD-L1≥5%PD-L1＜5%21.317.83.92.8P10q2wP10q3wI3q3w

ASCO20169505OS

ICI治疗恶性黑色素瘤

KEYNOTE-029

P2q3w

I1q3w×4KEYNOTE-00621ICI治疗UC研究归纳期别PD-1/PD-L1剂量治疗nIC3

ORR(CR)%IC2IC1IC0

OS(月）IC2/3IC0/1Ia阿特珠1200mgq3w3/4L铂用94%8767(33)44(15)1913NRFU147.6II队列1IMvigor210IbKEYNOTE012阿特珠派姆单抗1200mgq3w10mg/kgq2w1L铂不适合1/≥2L复治75%11929

28(6)PD-L1+ 3323(6)21(8)12.3 PD-L1- 9

15.312.7II初步结果KEYNOTE052派姆单抗200mgq3w1L或铂不适合100总体

24CPS＞10%

37CPS1-10%

15CPS＜1%

18NA

I/IICheckMate032纳武单抗3mg/kgq2w≥2L78PD-L1≥1% 24PD-L1＜1% 26.29.72IStudy1108II队列2IMvigor210Durvalumb阿特珠10mg/kgq2w1200mgq3w≥2L≥2L铂用42310

PD-L1+46(13/28) IC2/3 28(15)

PD-L1- 0(0/14)11(4)9(2)NA11.9NA6.7总体24.4IICheckMate275IIIKEYNOTE-045纳武单抗派姆单抗3mg/kgq2w200mgq3w≥2L2L265270PD-L1＜1%,≥1%,＜5%,≥5%, 16.123.815.828.4 21.2

总体

8.7410.3CPS：肿瘤和免疫细胞PD-L1表达联合评分22研究患者NORR%PFSmOSmCheckMate-142MSI-HNivolumab3mg/kgq2w4725.55.317.1MSI-HNivolumab3mg/kgq2wlpilimumab1mg/kgq2w2733.3NENAMSSNivolumab3mg/kgq2w10102.2811.53MSSNivolumab3mg/kgq2wlpilimumab1m