利奈唑胺片在中国健康受试者中的药代动力学研究

利奈唑胺片在中国健康受试者中的药代动力学研究

利氮唑酮作为一种新型的抗癫痫药物，具有新的结构和独特的作用机制。这是磺胺类和甲基苯基诺基诺基诺基钠之后的另一种全合成抗癫痫药物，对大多数革兰氏阳性感染有良好的治疗效果。材料、对象和方法1利奈唑胺3d-同位素利奈唑胺片,规格:每片600mg,批号:H91242,美国辉瑞制药有限公司生产。利奈唑胺d3-同位素,纯度99.9%,加拿大TorontoResearchChemicalsInc生产。LC-20AD液相系统,日本岛津公司产品;API3200质谱仪,美国AppliedBiosystems公司产品。2知情同意书本方案经华中科技大学药物临床试验伦理委员会批准。受试者均签署知情同意书。入选健康男性受试者48名,年龄(23±3)岁,体重指数(21.3±1.3)kg·m3利奈唑胺片的合成方案按单中心、开放、随机研究设计。48名受试者随机分为空腹组和餐后组,试验前1d清淡晚餐后禁食,于早晨统一空腹或进食两份黄油煎蛋、两片培根、两片黄油吐司、两份土豆饼(约120g)以及全脂牛奶250mL,餐后服用利奈唑胺片各600mg,温开水200mL送服,服药2h后方能饮水,4,10h后统一进食标准营养餐,于给药前(0h),给药后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24,36,48h前臂静脉采血,每次约4mL,置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝试管中。血样采集后,以3500r·min4离子源气体计算色谱条件色谱柱:UltimateC质谱条件气动辅助电喷雾离子化(正离子模式),离子源气体1:310kPa,离子源气体2:344kPa,离子喷射电压:5500V,温度:550℃。利奈唑胺和利奈唑胺-d3[M+H]血浆样品处理精密吸取血浆样品200μL至1.5mLEP管中,精密加入内标工作液20μL,涡旋20s,加入甲醇720μL,涡旋1min,以1.2×105精密度、准确度和回收率专属性在本测定条件下,利奈唑胺和内标(利奈唑胺-d3)的保留时间均在1.80min左右。利奈唑胺和内标峰形良好,无杂峰干扰测定。血浆样品中内源性物质不干扰分析物及内标的测定。标准曲线与定量下限精密吸取空白血浆200μL,加标准系列溶液20μL,配制成相当于血浆利奈唑胺质量浓度为0.2,0.5,1,2,5,15,30μg·mL精密度和回收率配制低、中、高(0.5,4,24μg·mL基质效应利奈唑胺高、低浓度以及内标的基质效应分别为103.07%,99.42%和93.63%,RSD(%)<15%,符合生物样本定量分析的要求。稳定性血浆样品处理后在进样器放置24h,室温放置24h,反复冻融3次,血-80℃下放置28d条件下均较稳定,误差在±15.00%。结果显示,样品在上述条件下稳定性良好。6统计处理用DAS3.2.7统计软件计算利奈唑胺的药代动力学参数,并对主要药代动力学参数进行回归分析和多因素方差分析。结果1血药浓度曲线2组受试者单次口服利奈唑胺600mg后的血药浓度-时间曲线,见图1。2药房动态参数2组受试者给药后利奈唑胺的主要平均药代动力学参数,见表2。3不良反应与药物的相关性空腹组中有7例受试者出现不良反应,表现为尿常规异常5例次,红细胞异常3例次,白细胞异常4例次和上呼吸道感染2例次,不良反应均与研究药物可能无关。除1例上呼吸道感染受试者出现的不良事件为中度外,其他均为轻度,且所有出现不良事件的受试者均痊愈。整个试验过程中,上呼吸道感染后患者自行服用头孢地尼和双氯芬酸钠栓外,其他受试者均无伴随用药。药物的检测及药代动力学参数本研究建立高效液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)方法测定健康人体血浆中利奈唑胺浓度,该方法的血浆样品采用甲醇沉淀蛋白质法进行预处理,采用电喷雾离子源,利用质谱多反应监测进行定量分析,具有特异性好、准确度高、选择性强等特点,符合生物样品的测定要求。同时,本方法采用了利奈唑胺d3-同位素作为内标,与文献[2-3]中采用的呋喃唑酮和头孢拉宗,利奈唑胺和内标峰形良好,无杂峰干扰测定,血浆样品中内源性物质不干扰利奈唑胺及内标的测定,有效的提高和保障了样品检测的准确度;且将定量上限提高到30μg·mL48名男性健康受试者单次口服利奈唑胺片600mg后的数据采用非房室模型计算药代动力学参数。受试者