配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座

配置肠外营养液.影响稳定性原因和处方设计配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第1页死亡……

缘于营养液混合后不稳定

1994年FDA发出警告：

2例患者死亡最少2例呼吸困难患者与使用混合后营养液相关（不稳定或含有不容性物质）

FoodandDrugAdministrationSafetyAlert.AmJHospPharm,1994;51:1427尸检证实肺微血管里含有磷酸氢钙晶粒配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第2页

全营养混合液(TNA)概念概念：将营养要素全部混合于一个容器内，称为TNA或全合一溶液营养要素:包含热量（葡萄糖、脂肪乳剂）、氨基酸、电解质、微量元素、维生素等

也叫肠外营养液(parenteralnutrition:PN)配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第3页

TNA稳定性下降危害在混合过程、储备过程中稳定性有所下降（物理化学改变）:1、有效成份含量降低，疗效下降2、对患者身体造成损害

TNA中微粒带来危害

＞5μｍ粒子可沉积于肺部，

＜5μｍ粒子则沉积在肝、脾及骨髓中微粒进入体内引发：局部循环障碍、血管栓塞、水肿、静脉炎、肉芽肿等

配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第4页

(一)脂肪乳不稳定性

脂肪乳是人们采取乳化剂和机械力将微小油滴均匀分散在水相中组成两相体系这种制剂要求油分散度程度很细，油滴粒径超出5μm，轻易造成肺部栓塞脂肪乳油滴粒径普通控制在0.4到1μm，

靠近人体液中乳糜微粒大小与其它制剂慎重配伍，以防加入药品破坏乳剂稳定性，发生“乳剂破乳”现象配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第5页脂肪乳“破乳”肉眼可见脂肪乳失稳定现象（2种）：1、可逆：营养液表面上形成半透明乳化层。乳化层内聚集着油滴，但油滴因为表面卵磷脂层还未发生融合，摇匀以后还能够使用2、不可逆“破乳（不能再用）”乳化层油滴相互融合粒径增大析出黄色油滴发生油水分层

配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第6页

脂肪乳“破乳”

美国药典将对经过药师混合后营养液中油滴直径作出限定(PFAT5)

（大于5um

乳粒不能超出0.05%）脂肪乳油滴粒径普通不能为肉眼所观察利用激光散射法、光子相关性光谱法、光衰减法等特殊方法来检测

(USP32版)配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第7页影响脂肪乳剂稳定性原因

------pH值pH值：<5时，脂肪乳剂会“破乳”不一样厂家、批号葡萄糖pH值不一样氨基酸溶液pH值其它电解质溶液pH值葡萄糖溶液为酸性液体，其pH3.2－5.5，不能直接与脂肪乳剂混合配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第8页

2010版《中国药典》对输液

pH标准要求范围5%、10%、50%葡萄糖：pH=3.2-5.50.9%、10%氯化钠：pH=4.5-7.05%葡萄糖氯化钠：pH=3.5-5.5复方氯化钠：pH=4.5-7.5乳酸钠林格：pH=6.0-7.5灭菌注射用水：pH=5-7甘油果糖：pH=3.0-6.0配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第9页影响脂肪乳剂稳定性原因

------葡萄糖加入液体总量应≥1500ml混合液中葡萄糖最终浓度为3.3－23％，有利于混合液稳定控制50％葡萄糖用量，因其为高渗液可使脂肪颗粒产生聚集，营养液被破坏配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第10页影响脂肪乳剂稳定性原因

------氨基酸氨基酸溶液为两性分子，含有缓冲作用对脂肪乳剂有一定保护作用厂家不一样，种类不一样，其缓冲能力不一样氨基酸最终浓度不低于2.5%

配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第11页

影响脂肪乳剂稳定性原因

------电解质

阳离子：中和脂肪颗粒上磷脂负电荷价数越高，“破乳”作用越大如Ｆｅ3+比Ca2+和Mg2+作用要强低价阳离子到达一定高浓度也会产生“破乳”作用不要将浓ＮａＣｌ与脂肪乳直接混合配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第12页

阳离子最高浓度（1）Na＋<100mmol/L

1L液体中最多加入60ml10％NaClTNA中有1瓶5％葡萄糖氯化钠（500ml），最多加1.5支10％NaCl（2）

K＋<50mmol/L

1L液体中最多加入30ml10％KCl（3）Mg2＋<3.4mmol/L

1L液体中最多加入3ml25％MgSO4（4）Ca2＋

<1.7mmol/L

1L液体中最多加入5ml10％葡萄糖酸钙

配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第13页影响脂肪乳剂稳定性原因

------脂肪酸种类

中长链脂肪酸脂肪乳（LCT/MCT）配成营养液稳定性要强于长链脂肪酸脂肪乳(LCT)配制出营养液可能跟LCT/MCT脂肪乳产品脂肪微粒半径原本较小相关，所以经济条件许可情况下，优先选取LCT/MCT配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第14页

影响脂肪乳剂稳定性原因

------脂肪乳脂质过氧化脂肪乳含多不饱和脂肪酸，自由基从脂肪酸侧链烯碳中夺取氢原子可开启脂质过氧化。脂质过氧化会加剧处于应激状态患者发生组织破坏、炎症反应及免疫系统破坏，进而影响肺、肝脏、心脏和肾脏功效。一些脂肪乳内本身添加维生素E等抗氧化剂，或者营养液中含有抗氧化剂组分，可预防脂肪乳剂脂质过氧化发生。经济条件许可情况下，优先选取含有维生素Ｅ脂肪乳剂。配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第15页

(二)产生不溶性沉淀

当不相容各种盐类相混合，会产生不溶性晶体小颗粒

KochevarM.etal.JParenterEnteralNutr;31(5):441-8

磷酸钙结晶配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第16页

磷酸氢钙沉淀钙和磷均是人体天天必须摄入元素，营养液中通常要加入这两种成份磷酸氢钙（CaHPO4）是最危险结晶性沉淀造成间质性肺炎、肺栓塞、呼吸衰竭进而威胁生命

配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第17页

CaHPO4沉淀生成影响原因（1）严格限制加入钙离子体积和磷酸根浓度它们总量<45mEq/L

（2）pH值越高（pH值应<6）、温度越高越易生成（3）氯化钙比葡萄糖酸钙较易产生沉淀；（优选葡萄糖酸钙）（4）配置时钙剂和磷酸盐应分别加在不一样溶液中稀释如：格利福斯和葡萄糖酸钙不能加在同一瓶补液内配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第18页

草酸钙沉淀

草酸根与钙离子轻易产生草酸钙沉淀维生素C在营养液中轻易降解产生草酸营养液中有一定浓度钙离子存在时

大剂量维生素C应单独输注配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第19页

产生不溶性沉淀

应对策略：1、要注意各种营养成份配伍，轻易产生沉淀要分开输注，或选取替换品

配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第20页（三）维生素降解

……维生素C降解

维生素C在营养液中极易氧化，在混合以后几分钟以内就损失10-30%，并伴随时间推移含量连续下降。下降速度受到各种原因影响配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第21页

影响维生素C降解原因

包装材料、温度对维生素C稳定性影响

维生素C降解半衰期（小时）包装材料4℃21℃40℃乙烯乙酸乙酰酯（EVA）7.23.21.1多层袋（三层EVA/EVOH材料组成）68.624.46.8

EVA袋对空气透过率比多层袋大，

维生素C在EVA袋中氧化速率也相对要快

维生素C应单独输注

DupertuisYM,etal.JParenterEnteralNutr.,26(5):310配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第22页

维生素降解

……光降解

暴露在日光下，观察3小时后，维生素A损失率是100%，维生素K1损失率50%维生素E在EVA袋中降解作用显著光照加速维生素A、D2、K1、B2、B6、B1、叶酸降解降低光敏感性维生素降解，在储存和输注过程中，要注意避光选取多层营养袋加入了维生素营养液在二十四小时内必须使用，或是在使用前二十四小时内再加入维生素

Billion-ReyF,etal.JParenterEnteralNutr.1993,17(1):56

配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第23页（四）微量元素稳定性

伴随贮藏时间推移，微量元素中锌、铜、锰含量将下降温度越高，下降速度越快输液装置中一些成份会进入到营养液中来，如硼（Boron）,铝（Al）,钒（V）,钛（Ti）,钯（Ba）,锶（Sr）和钴（CO）有些人在混合了微量元素与乐凡命氨基酸溶液营养液中发觉了硫化铜沉淀

pH<5.0，维生素C含量低至100mg/L营养液中发觉了硒沉淀安达美（含9种微量元素注射液），添加到AA中稀释

也需要避光，尽早使用配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第24页（五）包装材料对有效成份吸附

将胰岛素加入PVC（聚氯乙稀）容器中，3h内下降为原药浓度88%，48小时下降为65%胰岛素单独滴注或使用胰岛素泵PVC输液袋对维生素A吸附维生素A醋酸酯在PVC输液袋中损耗率大

PVC袋对维生素A棕榈酸酯吸附不显著PVC袋可释放出增塑剂DEHP,对脂肪微粒有破坏作用配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第25页（六）全合一(TNA)配制次序微量元素电解质氨基酸磷酸盐葡萄糖水溶性Vit脂溶性Vit脂肪乳三升袋排气，摇匀混合物边加边摇匀先后配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第26页近年来新营养要素

丙氨酰谷氨酰胺注射液:必须稀释：最大浓度不应超出3.5%与安达美存在配伍禁忌ω-3鱼油脂肪乳注射液：占每日脂肪输入量10%～20%配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第27页小结：TNA稳定性影响原因维持pH值:5-6,氨基酸终浓度>2.5%，防止“破乳”液体总量≥1500ml而≤3000ml葡萄糖终浓度为3.3

-23%电解质不能过量(Na、K、Ca、Mg等)混合次序主要,电解质、葡萄糖不能直接加入脂肪乳防止沉淀，钙和磷应分别稀释胰岛素、维生素C

最好单独输注防止维生素和微量元素降解，避光，选取多层袋现配现用，二十四小时内输完，最多不超出48小时，不用时在4℃保留配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第28页PN配伍总标准

为确保混合营养液安全性和有效性不主张在混合营养液中添加其它药品不宜在输入营养液管路中投入其它药品

配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第29页肠外营养处方设计一、临床病人需求肠外营养成份三大营养物质热量及热氮比微量营养物质总液体量设计二、营养液稳定性要求配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第30页三大营养物质1、葡萄糖（4kcal/g）最基本、最直接营养物质最低：2-3g/kg最优：4-5g/kg最大:750g/d，以200~300g/d为宜提供能量占总热卡：50-60%配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第31页三大营养物质2、脂肪乳（9kcal/g）减轻高血糖、减轻脂肪肝、减轻呼吸负荷；提供必需脂肪酸最大：2.5g/kg/day危重病人：1g/kg/day提供能量占总热卡：30-50%配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第32页三大营养物质3、氨基酸（4kcal/g）蛋白质合成底物，不用来提供热量；提供必需氨基酸肝、肾功效衰竭，应调整氨基酸量和种类氨基酸需要量：1-1.5g/kg/day，折合氮:0.15-0.25g/kg/day(氨基酸：氮=6.25:1)配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第33页

病人能量和蛋白质需要量病人条件能量

kcal/kg/d蛋白质g/kg/dNPC:N正常-中度营养不良（低度应激）20-250.6-1.0150：1中度应激25-301.0-1.5120：1高代谢、应激30-351.5-2.090-120：1烧伤35-402.0-2.590-120：1配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第34页

微量营养物质电解质：钠：生理需要量6~12g/d，大量引流时需额外增加。钾：生理需要量3~6g/d，尿少时降低输入量钙、镁、磷适量配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第35页

微量营养物质维生素：维生素有基本需要量复合制剂，一些组份可能不足水溶性维生素易出现缺乏，需额外添加剂量或单一制剂脂溶性维生素短期不会缺乏，配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第36页微量营养物质微量元素：微量元素制剂提供基础需要量特殊临床病人须加量，如：烧伤或胃肠道瘘病人配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第37页总液体量确保各营养组分稳定1500-3000ml，依据溶质量调整确保液体渗透压适中

不用来维持体液平衡患者丢失液体量，经过常规晶体及胶体液完成配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第38页营养处方关键点1、适当热卡

20－30Kcal/kg·d2、适当热氮比

NPC：氮＝100－150Kcal：1g3、适当糖脂比糖：脂＝6：4or5：54、合理补充维生素、微量元素、电解质5、适当补充谷氨酰胺6、水分：1500–2500ml/d,30-40ml/kg/d7.

考虑配伍稳定性影响原因（8、胰岛素量：葡萄糖量

＝1单位：5-10g）配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第39页

热卡转换葡萄糖：1克＝4千卡脂肪：1克＝9千卡20%力能250ml＝500千卡30%英脱250ml＝750千卡

氨基酸：1克＝4千卡

配置肠外营养液影响稳定性因素和处方设计专家讲座第40页营养处方案例：70Kg1、适当热卡

20－30Kcal/kg·d

热卡：1800Kcal2、适当热氮比热：氮＝150Kcal：1g

（氮12g）3、适当糖脂比糖：脂＝6：4or5：5