立体定向放射外科治疗脑转移瘤的研究进展

立体定向放射外科治疗脑转移瘤的研究进展

肺癌是世界上最常见的肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（gsc）的发病率约为80.0%。在首次诊断中发现脑转移的患者中，约10.0%和30.0%50.0%的良性患者最终也会发生脑转移。近年来,由于诊疗手段的提高,患者生存期延长,其脑转移发病率也有所上升1放药1.1辅助治疗的应用WBRT目前仍是脑转移的标准治疗方案之一,可快速缓解患者的神经症状,延长患者生存期。可用于多发脑转移的治疗或术后、立体定向放射外科(SRS)后的辅助治疗。WBRT用于多发脑转移患者的治疗,相对于最佳支持治疗能更好地提高患者生活质量及延长生存期1.2脑肿瘤单次受损剂量随着诊疗水平的提高,脑转移患者生存期的延长,WBRT患者的神经认知损害越来越受到重视,SRS在保护正常脑组织方面较WBRT具有明显优势。放射治疗肿瘤组(RTOG)9005研究既往曾接受放疗的复发性孤立性脑肿瘤患者再次行SRS治疗的单次最大耐受剂量提示,肿瘤体积越大,单次耐受剂量越低,出现不可接受的中枢神经系统毒性的概率越大(最大直径小于20、20～<30、30～40mm的肿瘤最大耐受剂量分别为18、15、12Gy)。SRS治疗脑转移瘤重要的预后影响因素之一为肿瘤总体积,而与肿瘤数目关系不大。日本一项前瞻性研究表明,对SRS的脑转移瘤患者,2～4个脑转移灶组与5～10个脑转移灶组患者中位生存期无明显差异1.3放射性脑损伤SRT不同于SRS的单次大剂量照射,而是对肿瘤灶的分次照射,可减轻放射性脑损伤,适于病灶稍大(3.0～5.0cm)的脑转移瘤。SRT将射线集中于瘤体,降低对正常组织的神经毒性,但其对原发灶外肿瘤的控制率较WBRT欠佳1.4srs联合wbrtWBRT常作为术后或SRS后的辅助性治疗或挽救性治疗。对给予SRS或手术治疗后是否需行WBRT目前尚存在争议,大量研究表明,SRS或术后辅助行WBRT可降低患者局部复发率及颅内肿瘤新发的概率,有利于肿瘤的局部控制,但患者生存期无明显改善,且放疗引起的神经毒性反应不能忽视。有研究表明,对颅内转移灶小于或等于3个的患者给予SRS/手术联合WBRT后2年颅内复发率为20.0%,而单纯给予SRS/手术患者为80.0%2化疗由于血脑屏障的存在,颅内病灶化疗反应率低,化疗的疗效常不理想。目前,用于临床的化疗药物主要为培美曲塞、替莫唑胺等。2.1培美曲西SCAGLIOTTI等2.2nsclc脑转移替莫唑胺易于通过血脑屏障,造成DNA损害并杀死肿瘤细胞。其颅内有效率为8.0%～9.0%,可用于治疗复发性、进展性NSCLC脑转移。大量研究表明,对NSCLC脑转移患者给予WBRT联合替莫唑胺,相较于WBRT,患者客观缓解率(ORR,分别为34.9%、20.2%)、疾病控制率(DCR,分别为98.4%、92.7%)、无进展生存期(PFS,分别为5.9、4.9个月)均有所提高,而总生存期(OS)未见明显获益2.3血脑屏障作用福莫司汀为第3代甲基亚硝基脲类药物,也可通过血脑屏障作用于肿瘤细胞。临床研究发现,福莫司汀对伴脑转移的NSCLC患者的有效率为34.0%3抗癫痫药物3.1表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂egfrtki3.1.1全缓解率/中位os治疗对EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者该靶向药物的脑转移病灶反应率高达60.0%～80.0%,完全缓解率为40.0%,中位OS为15～20个月,明显优于铂类一线化疗。国外一项汇总分析结果显示,该类靶向药对EGFR阳性者的脑转移病灶具有显著疗效,中位PFS为7.4个月,OS为11.9个月3.1.2三代egfrtki3.1.2.t800突变在EFGR突变阳性的EGFRTKI获得性耐药患者中,60.0%的患者耐药机制为EGFRT790MA突变。AZD9291能克服T790M突变导致的耐药现象,对一、二代耐药患者疗效非常明显。一项1期临床研究表明,发生T790M突变的获得性EGFR耐药的NSCLC患者使用AZD9291后ORR为61.0%[95%可信区间(95%CI):52～70],DCR为95.0%(95%CI:90～98),AZD9291在脑组织中的分布明显高于一、二代药物,且表现出更少的不良反应3.1.2.提高存活率的率其主要用于L858R和del19突变的EGFR阳性肺癌的治疗,对血脑屏障具有较好的通过率,在动物实验中能观察到显著的抑瘤效果,明显提高存活率。BLOOM1期临床研究表明,21例存在脑转移的EGFR阳性经治NSCLC患者给予AZD3579靶向治疗,11例患者观察到肿瘤缩小,3例患者达部分缓解3.2间谍活动瘤激酶alk突然变化2.0%～7.0%的NSCLC患者存在ALK重排3.2.1颅内病理控制率一项3期临床试验表明,克唑替尼单药治疗NSCLC的颅内病灶控制率(IDCR)高于化疗,伴脑转移的NSCLC患者使用克唑替尼较化疗也可使IDCR、PFS明显提高3.2.2色瑞替尼单药治疗1期临床试验表明,对ALK阳性的NSCLC患者给予色瑞替尼单药治疗,ORR可达72.0%。而对化疗或克唑替尼治疗后出现进展的NSCLC患者色瑞替尼仍具有较好的疗效3.2.3完全缓解率及dor国外临床试验表明,对存在脑转移的NSCLC患者给予艾乐替尼治疗,IDCR为64.0%(95%CI:49.2～77.1),完全缓解率为22.0%,DOR为10.8个月(95%CI:7.6～14.1)。对克唑替尼治疗期间仍出现疾病进展或克唑替尼不能耐受的ALK阳性NSCLC患者给予艾乐替尼治疗,DCR为78.8%(95%CI:72.3～84.4),中位PFS为8.3个月,中位OS为26个月3.2.4布吉林、洛拉迪尼等3.2.4.alk阳性nsclc的患者布吉他滨同时具有ALK耐药突变及ROS-1融合突变的靶向作用,且不良反应发生率更低,适用于克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者。代号为ALTA的一项2期临床试验对ALK阳性继发耐药的晚期NSCLC患者给予布吉他滨治疗(每次90mg,每天1次),42.0%的患者颅内病灶缩小,而将剂量于1周后增大至每次180mg,每天1次,67.0%的患者可观察到颅内病灶的缩小。3.2.4.tki活性三代ALKTKI药物具有ALK/ROS-1TKI活性,用于ALK阳性的转移性NSCLC患者的治疗。在脑组织中具有较高的血药浓度,其血脑屏障透过率可达63.0%～94.0%4tla-4抑制剂机体免疫为一个免疫活化与免疫抑制相作用、相平衡的过程。在肿瘤细胞中存在大量基因突变,其产生的新抗原能被树突细胞等抗原提呈细胞提呈给T淋巴细胞,从而达到识别、清除肿瘤细胞的目的,而肿瘤细胞表达的细胞程序性死亡配体1(PDL-1)、B7分别与T淋巴细胞表面的细胞程序性死亡受体1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)结合,抑制T淋巴细胞的活化,达到“免疫逃逸”的目的。免疫治疗是指通过抑制PD-1/PDL-1、CTLA-4等免疫靶点,克服肿瘤细胞对T淋巴细胞等人体免疫的抑制作用,使免疫功能恢复正常以杀灭肿瘤细胞,是近年来的一种新型抗癌疗法。目前,针对NSCLC脑转移患者的免疫治疗主要选择PD-1/PDL-1抑制剂。对免疫治疗获益人群的筛选,既往通常采取PDL-1表达率进行预测,但准确率存在争议。近期研究发现,肿瘤突变负荷作为新发现的生物标记物,其表达与PD-1免疫治疗的临床获益显著相关,可用于预测免疫治疗的有效性,较PDL-1表达率更为精准国外一项3期随机临床试验纳入了272例化疗后进展的晚期肺鳞癌患者,伴脑转移17例,结果显示,纳武单抗(nivolumab)治疗组患者中位OS、中位PFS及1年生存率均明显优于多西他赛组(中位OS分别为9.2、6.0个月;中位PFS分别为3.5、2.8个月;1年生存率分别为42.0%、24.0%)GOLDMAN等5免疫抑制剂的应用NSCLC出现脑转移的发生率高,预后差。目前,对迅速控制颅内转移公认的首选方式为手术治疗及放疗,但易出现颅内病灶的复发、进展,而近年来靶向及免疫治疗成为新的探索方向,靶向药物,如ALK抑制剂、EGFRTKI等对突