重症肌无力专业知识专家讲座

重症肌无力

Myastheniagravis,MG重症肌无力专业知识专家讲座第1页概念是乙酰胆碱受体抗体（AChR－Ab）介导、细胞免疫依赖及补体参加一个神经肌接头（NMJ）处传递障碍本身免疫性疾病；病变主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体（Acetylcholinereceptor，AChR）。重症肌无力专业知识专家讲座第2页临床特征为部分或全身骨骼肌易于疲劳，呈波动性肌无力，常含有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重等特点。预计我国应有60万MG病人，南方发病率较高。重症肌无力专业知识专家讲座第3页病因及发病机制试验性本身免疫性重症肌无力（EAMG）Ptrick和Lindstrom（1973）应用从电鳗电器管提取纯化AChR作为抗原，与福氏免疫家兔成功制成了MG动物模型。EAMG模型Lewis大鼠血清中可测到AChR－Ab，并证实该抗体结合部位就在突触后膜AChR，用免疫荧光法检测EAMG突触后膜，发觉AChR数目大量降低。重症肌无力专业知识专家讲座第4页证实MG发病机制可能为体内产生AChR－Ab，在补体参加下与AChR发生应答，足够循环抗体能使80％肌肉AChR到达饱和，经由补体介导细胞膜溶解作用使AChR大量破坏，造成突触后膜传递障碍而产生肌无力。80～90％MG患者外周血中也可检到AChR特异抗体，在其它肌无力中普通不易检出，对诊疗本病有特征性意义。重症肌无力专业知识专家讲座第5页MG患者中，胸腺几乎都有异常。10～15％MG患者合并胸腺瘤，约70％患者有胸腺肥大，淋巴滤泡增生。在胸腺中已检到AChR亚单位mRNA，在正常和增生胸腺中都能发觉“肌样细胞”（myoidcell），含有横纹并载有AChR，所以推测在一些特定遗传素质个体中，因为病毒或其它非特异性因子感染胸腺后，造成“肌样细胞”表面AChR构型发生改变，刺激机体免疫系统产生AChR－Ab。重症肌无力专业知识专家讲座第6页胸腺激素在正常情况下促进T辅助细胞分化，但长久过量合成可引发本身免疫反应，可能产生MG；另外，终板AChR抗原免疫原性改变也是可能诱发原因。重症肌无力专业知识专家讲座第7页MG患者常合并其它本身免疫性疾病如甲亢、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、恶性贫血和天疱疮等，也提醒MG是一个本身免疫病。MG患者HLA基因型（B₈、DR₃、DQB₁）频率较高提醒其发病可能与遗传原因相关。重症肌无力专业知识专家讲座第8页病理约70％成年人MG患者胸腺不退化，较正常人重，腺体有淋巴细胞增殖；约10％MG患者胸腺含有淋巴上皮细胞性胸腺瘤，其淋巴细胞是T细胞，新生成份是上皮组织，良性胸腺瘤组织几乎替换了正常腺体；胸腺瘤好发于年纪较大病人。约50％病例肌肉内有淋巴细胞聚集，其周围有小坏死灶，但无周围血管受累。无胸腺瘤少数病例，有散在肌纤维坏死伴炎性细胞浸润。重症肌无力专业知识专家讲座第9页神经肌接头病理改变显著，突触后膜皱褶丧失或降低，突触间隙加宽。在残余突触皱褶中，用免疫化学方法可证实有抗体和免疫复合物存在。重症肌无力专业知识专家讲座第10页临床表现1、女性多于男性，40岁以前为男性2～3倍，任何年纪组均可发病，中年以上发病者，以男性居多，10岁以前发病者仅占10％；患胸腺瘤者主要是50～60岁中老年患者，以男性居多。家族性病例少见。感染、精神创伤、过分疲劳、妊娠、分娩等可为诱因。重症肌无力专业知识专家讲座第11页2、隐袭起病，首发症状多为一侧或双侧眼外肌麻痹，如眼睑下垂、斜视和复视，重者眼球运动显著受限，甚至眼球固定，但瞳孔括约肌普通不受累，双侧眼症状多不对称，10岁以下小儿眼肌受损较为常见。重症肌无力专业知识专家讲座第12页重症肌无力专业知识专家讲座第13页重症肌无力专业知识专家讲座第14页3、主要临床症状是受累肌肉呈病态疲劳，连续收缩后发生严重无力甚至瘫痪，经短期休息后又可好转；症状多于下午或黄昏劳累后加重，早晨和休息后减轻，呈规律性晨轻暮重波动性改变。重症肌无力专业知识专家讲座第15页受累肌肉常显著局限于某一组，如眼肌、延髓肌和颈肌等。常因面肌、咽肌受累，表现面肌皱纹降低，表情动作困难，闭眼和示齿无力。连续咀嚼困难使进食经常中止，以及构音障碍、饮水反吞咽困难、声音嘶哑或带鼻音。颈肌受累时抬头困难，肢体无力极少单独出现，普通上肢重于下肢，近端重于远端。重症肌无力专业知识专家讲座第16页4、呼吸肌、膈肌受累可出现咳嗽无力、呼吸困难，重症可因呼吸麻痹或继发吸入性肺炎而死亡。心肌偶可受累，常引发突然死亡。普通平滑肌和膀胱括约肌均不受累。重症肌无力专业知识专家讲座第17页危象（Crisis）患者如急聚发生延髓支配肌肉和呼吸肌严重无力，以致不能维持换气功效。发生危象后如不及时抢救，可危及病人生命，危象是MG死亡常见原因。肺部感染或手术（如胸腺切除术）可诱发危象，情绪波动和系统性疾病可加重症状。重症肌无力专业知识专家讲座第18页药理学特点是胆碱酯酶抑制剂治疗有效和对箭毒类药品超敏感性。重症肌无力专业知识专家讲座第19页依据MG发病年纪、性别、伴发胸腺瘤、AChR－Ab阳性、HLA相关及治疗反应等综合评定，可将MG分为两个亚型：重症肌无力专业知识专家讲座第20页（1）含有HLA－A₁、A₈、B₈、B₁₂和DW₃MG病人，多为女性，20～30岁起病，合并胸腺增生，AChR－Ab检出率低，早期胸腺摘除效果好；（2）含有HLA－A₂、A₃MG病人，多为男性，40~50起病，多合并胸腺瘤，AChR－Ab检出率高，激素疗效好。重症肌无力专业知识专家讲座第21页临床分型1、Osserman分型当前国内外广泛采取，便于临床治疗分期和预后判断。Ⅰ型：眼肌型（15～20％），仅眼肌受累。

Ⅱa型：轻度全身型（30％），进展迟缓，无危象，可合并眼肌受累，对药品敏感。

重症肌无力专业知识专家讲座第22页Ⅱb型：中度全身型（25％），骨骼肌和延髓部肌肉严重受累，但无危象，药品敏感性欠佳。

Ⅲ型：重症急进型（15％），症状危重，进展快速，在数周至数月内到达高峰，有呼吸危象，药效差，胸腺瘤高发，常需做气管切开或借助呼吸机进行辅助呼吸。死亡率高。重症肌无力专业知识专家讲座第23页Ⅳ型：迟发重症型（10％），症状同Ⅲ型，但从上诉Ⅰ发展为Ⅱa，Ⅱb型，经2年以上进展期逐步发展而来。重症肌无力专业知识专家讲座第24页2、MG其它分型：（1）青少年型和成人型：MG常见于20～40岁。85～90％全身型MG可发觉AChR－Ab，单纯眼肌型发觉率为50～60％。抗体阴性患者多于青春期前出现症状，其临床表现及免疫治疗反应与阳性者无不一样。重症肌无力专业知识专家讲座第25页（2）新生儿MG（3）先天性MG（4）药源性MG：可发生在用青霉胺治疗肝豆状核变性、类风湿性关节炎和硬皮病患者。临床症状和AChR－Ab滴度与成人型MG相同，停药后症状消失。重症肌无力专业知识专家讲座第26页试验室检验1、血、尿和脑脊液常规检验均正常。胸部CT可发觉胸腺瘤，常见于年纪大于40岁患者。2、电生理检验可见特征性异常，3Hz或5Hz重复电刺激时，约90％全身型MG患者出现衰减反应；为小终板电位降低，单纤维肌电图显示颤动（jitter）增宽或阻滞，阻滞数目在MG肌肉中增加。重症肌无力专业知识专家讲座第27页重症肌无力专业知识专家讲座第28页重症肌无力专业知识专家讲座第29页3、全身型MG患者肌肉AChR－Ab检测阳性率为85～90％。普通无假阳性。一些眼肌型、胸腺瘤术后缓解期患者，甚至有严重症状者可能测不出抗体，抗体滴度与临床症状不一致，临床完全缓解患者其抗体滴度可能很高。重症肌无力专业知识专家讲座第30页肌纤蛋白（如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白）抗体可见于85％胸腺瘤患者，是一些胸腺瘤最早表现。抗核抗体、类风湿因子、甲状腺抗体也较正常者多见。重症肌无力专业知识专家讲座第31页诊疗及判别诊疗1、依据病变主要侵犯骨骼肌、症状波动性及晨轻暮重特点诊疗不难。下述检验有利于确诊。（1）疲劳试验（Jolly试验）受累肌肉重复运动后肌无力加重显著。（2）高滴度AChR－Ab支持MG诊疗，但正常滴度不能排除诊疗。其特异性可达99％以上，敏感性为88％。重症肌无力专业知识专家讲座第32页（3）神经重复频率刺激检验：常规检验分别用低频（2～3Hz和5Hz）和高频（10Hz以上）重复刺激尺神经、腋神经或面神经，如出现动作电位波幅递减10％以上为阳性。约80％MG患者于低频刺激时出现阳性反应。应在停用新斯明二十四小时后检验，不然可出现假阳性。重症肌无力专业知识专家讲座第33页（4）抗胆碱酯酶药品试验1）新斯明（Neostigmine）试验：新斯明1～2mg肌注，20分钟后肌力改进为阳性，可连续2小时，因其所需时间较长，主要用于对肢体、呼吸肌评定；可同时肌注阿托品0.4mg以反抗新斯明毒蕈碱样反应。重症肌无力专业知识专家讲座第34页2）腾喜龙（Tensilon）试验：腾喜龙10mg用注射用水稀释至1ml，起始量2mg静注，以后15秒加3mg，另15秒加5mg至总量10mg，30秒内观察肌力改进，并连续数分钟，症状快速缓解为阳性。因为见效快，该药主要用于眼肌和其它头部肌肉评定。重症肌无力专业知识专家讲座第35页2、临床需要与以下疾病进行判别：（1）伴有口咽、肢体肌无力疾病，如进行性肌营养不良、肌萎缩侧索硬化症、神经症或甲亢引发肌无力；其它原因引发眼肌麻痹；眼肌痉挛偶见伴有轻度眼肌无力，但其眼肌闭协力弱包括上、下睑。重症肌无力专业知识专家讲座第36页（2）肌无力综合征（Lambert－Eaton）：重症肌无力专业知识专家讲座第37页重症肌无力专业知识专家讲座第38页（3）肉毒杆菌中毒、有机磷农药中毒、蛇咬伤所引发神经－肌肉传递障碍，用新斯明或腾喜龙后临床症状也会改进。这些疾病都有明确病史，如肉毒杆菌中毒有流行病史，其毒素作用在突触前膜，影响NMJ传递功效，出现骨骼肌瘫痪；应及时给予盐酸胍治疗，静注葡萄糖和生理盐水。重症肌无力专业知识专家讲座第39页治疗1、抗胆碱酯酶药品惯用新斯明、吡啶斯明、安贝氯胺（酶抑宁）。吡啶斯明：成人起始量60mg口服，每4小时一次；可依据临床表现增加剂量；若病人有饮食困难可在饭前30分钟服药；如病人晨起行走困难，可在起床前服长期有效吡啶斯明180mg。重症肌无力专业知识专家讲座第40页其毒蕈碱样副作用表现为腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流涎、支气管分泌物增加、流泪、瞳孔缩小和出汗等，预先给予阿托品0.4mg可缓解其症状，但阿托品过量可引发精神症状。无证据表明两药适用比单药治疗效果好。该药疗效虽好，但有不足，如眼睑下垂可改进，但有些患者复视常连续存在；全身型MG症状可显著改进，但难以消除。重症肌无力专业知识专家讲座第41页2、病因治疗（1）肾上腺皮质类固醇通常对全部年纪中至重度MG病人，尤其是四十岁以上成年人有效，不论其是否作过胸腺切除，且较安全，常同时和用抗胆碱酯酶药。惯用于胸腺切除术术前处理，或因手术疗效出现较晚，胸腺切除术后过渡期也可使用。重症肌无力专业知识专家讲座第42页用此疗法病人应摄入高蛋白、低糖，并补充含钾丰富饮食，必要时需服用制酸药。当前采取治疗方法有三种：1）大剂量递减隔日疗法隔日服强松60～80mg／d开始，症状改进多在一个月内出现，常于数月后疗效到达高峰，此时可逐步降低剂量，直至隔日服20～40mg／d维持量，选择标准是不引发症状恶化最少剂量；重症肌无力专业知识专家讲座第43页2）小剂量递增隔日疗法：隔日服强地松20mg／d开始，每七天递增10mg，直至隔日服70～80／d或取得显著疗效为止；该法病情改变速度减慢，最大疗效常见于用药后5个月；使病情加重几率较少，但病情恶化日期可能推迟，是医生和患者警觉性减弱，故较推崇大剂量隔日疗法；重症肌无力专业知识专家讲座第44页3）大剂量冲击疗法：大剂量隔日疗法不能缓解或重复发生危象病例，可试用甲基强地松龙1000mg／d，连用3日冲击疗法。一个疗程不能取得满意效果，隔2周再重复一个疗程，可治疗2～3个疗程。用药剂量、间隔时间及疗程次数等均应依据病人详细情况作个体化处理。

重症肌无力专业知识专家讲座第45页应注意激素副作用如库欣综合征、高血压、糖尿病、胃溃疡、白内障、骨质疏松和戒断综合征等。重症肌无力专业知识专家讲座第46页（2）免疫抑制剂：激素治疗六个月内无效，应考虑选取硫唑嘌呤，成人初始剂量1～3mg／（kg.d），维持量3mg／（kg.d）；也可用环磷酰胺，与食物一起服用以防恶心。需注意其骨髓抑制及感染易感性，应定时检验血象，一旦白细胞低于3×10⁹／L即停用，还应注意肝、肾功效。重症肌无力专业知识专家讲座第47页（3）血浆交换：惯用于胸腺切除术前处理，以防止或改进术后呼吸危象。也用于其它类型危象，使绝大多数患者症状有程度不等改进，疗效可连续数日或数月。该法安全，但费用昂贵。重症肌无力专业知识专家讲座第48页（4）免疫球蛋白：0.4g／（kg.d）静脉滴注，连用五天，用于各种危象。副作用有头痛、感冒样症状，1～2天内症状可缓解。该法较血浆置换简单易行，两种疗法在病情加重时都可使用。重症肌无力专业知识专家讲座第49页（5）胸腺摘除：全身型MG多适合作胸腺切除，约80％无胸腺瘤患者术后症状也可消失或化解，症状严重患者普通不宜手术治疗，可增加死亡率。儿童或年纪大于65岁患者，手术指征应个体化。重症肌无力专业知识专家讲座第50页尽管此手术较安全，但仍要慎重；眼肌型除非有胸腺瘤普通不适合