表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期肺腺癌的疗效及安全性

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合化疗治疗晚期肺腺癌的疗效及安全性

肺癌是中国和世界上发病率和死亡率最高的肿瘤之一，严重危害人类健康。1数据和方法1.1联合用药组患者性别、年龄分布回顾性分析2015年6月至2018年10月山东省肿瘤医院收治的61例晚期肺腺癌患者的病例资料，随访至2019年10月，依据治疗方案将患者分为联合用药组（21例）和TKIs单药组（40例）。在联合用药组中，有男性患者12例，女性患者9例，中位年龄60岁；依据TNM分期分类，其中IIIB和IV期患者各为1例和20例（IIIB期患者PS=2，不接受胸部放疗）；吸烟者5例；脑转移患者10例；exon-19、exon-21和exon-18突变患者分别各11例、9例和1例。在TKIs单药组中，有男性患者19例，女性患者21例，中位年龄59岁；依据TNM分期分类，其中IIIC和IV期患者各为1例和39例（其中IIIC期患者年龄大，合并心脏病，不接受胸部放疗）；吸烟者8例；脑转移患者18例；exon-19和exon-21突变患者分别各20例和20例。患者资料详见表1。1.2治疗及提示基因突变纳入标准：（1）经病理学确诊为肺腺癌；（2)TNM分期为IIIB–IV期；（3）首次进行治疗；（4)EFGR提示基因突变。排除标准：（1）属化疗禁忌患者；（2）对于化疗药物或EGFR-TKI任一成分过敏；（3）继发性肺癌患者；（4）小细胞肺癌患者；（5）不参与治疗和随访的患者。1.3培美曲塞m松联合egfr-tkis联合用药组：用药前1周开始补充VitB12和叶酸。用药前1d、用药当天和用药后1d给予口服地塞米松，采用培美曲塞500mg/mTKIs单药组：每天仅服用EGFR-TKIs（吉非替尼250mg,qd；厄洛替尼150mg,qd；或埃克替尼125mg,tid）。两组均采用21d为1个治疗周期，每间隔治疗2个周期后评价疗效。1.4保证4周级pr和疾病稳定ssifpose治疗前和每2个治疗周期后进行疗效及毒副反应评价，两组方案均治疗至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，随访1年。近期疗效按世界卫生组织WHO实体瘤疗效评价标准（RECIST标准）判定为完全缓解（completeresponse,CR）：全部病灶消失，至少持续4周；部分缓解（partialresponse,PR）：缩小至少30%，至少维持4周；疾病进展（progressivedisease,PD）：增加超过20%，或出现新病灶；疾病稳定（stabledisease,SD）：介于PR和PD之间。客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）为CR+PR患者例数占患者总例数的百分比；疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）为CR+PR+SD患者例数占患者总例数的百分比。12个月疾病无进展率为用药12个月后肿瘤无进展患者占患者总例数的百分比。毒副反应是依据世界卫生组织（WHO）抗癌药物出现急性或者亚急性毒性表现与分度评价标准，将其分为0–IV度评定。1.5统计分析采用统计学SPSS21.0软件处理所有数据，认为P<0.05差异具有统计学意义。2结果2.1联合用药组与tkis单药组比较联合用药组和TKIs单药组均无达到CR的患者。在联合用药组中，PR患者17例，SD患者4例，PD患者0例。在TKIs单药组中，PR患者20例，SD患者18例，PD患者2例。联合用药组的ORR为81%，高于TKIs单药组（50%），差异具有统计学意义（P=0.019）。联合用药组的DCR为100%，略高于TKIs单药组的95%，差异不具有统计学意义（P=0.297）。详见表2。2.2两组患者的的比较依据不良反应情况对两组患者进行比较，TKIs单药组患者出现消化道反应、骨髓抑制、肝功能损伤、恶心呕吐、皮疹、疲倦、腹泻、脱发、口腔黏膜炎明显少于联合用药组患者，其中血小板减少、恶心呕吐和疲倦在两组之间的差异具有统计学意义（P<0.05）（表3）。2.3两组患者的生存率分析联合用药组患者的12个月疾病无进展率为61.9%，显著高于TKIs单药组患者的30%(P=0.016）（表4）。3egfr-tkis肺癌是目前全球最常见的死亡原因之一，居同期恶性肿瘤死亡原因首位。其早期缺乏特异性症状，患者就诊时多为晚期，对其施行根除性手术意义不大，故临床上主要采用含铂双药化疗治疗晚期NSCLC患者，从而提高患者的缓解率以及5年生存率。近年来，分子靶向治疗概念的提出，为晚期NSCLC患者治疗提供一个新的方向。其中，EGFR-TKIs是一类能够作用于细胞内受体酪氨酸激酶区的小分子药物，可抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号转导，通过促进凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等途径发挥作用。目前，临床上最常用的EGFR-TKIs为吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，但大多数初始敏感的NSCLC患者随着治疗时间的延长（10–12个月）最终会出现耐药，获得性耐药发生后立即中断治疗将会导致肿瘤快速进展。将以铂类为基础的化疗与EGFR-TKIs同时作为NSCLC的一线治疗药物，EGFR-TKIs可以有效地抑制ATPs对EGFR细胞内区域的束缚，阻断其信号通路，从而达到抗肿瘤的效果本研究回顾性分析了山东省肿瘤医院收治的61例晚期NSCLC患者的病例资料，EGFR敏感性突变在女性、不吸烟患者中更为常见。EGFR敏感性突变大多数为19外显子和21外显子L858R点突变，这一发现与文献报道由于本研究样本量较小、观察时间较短，可能在疗效判断上出现偏倚，后续研究需增加样本量及观察时间，并进一步探讨耐药现象出现后的治疗方案。作者的贡献郭其森进行了