遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座

落实指南，ACS患者需早期、主动他汀治疗遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第1页急性冠脉综合征遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第2页ACS非ST-段抬高STEMI不稳定心绞痛(UA)NSTEMI心肌梗死(MI)NQMI QwMI炎症，斑块破裂，血栓，内皮功效不全，和/或血管收缩治疗选择:抗缺血药品，抗血栓药品，血管重建术，他汀，ACEI治疗选择：

经过溶栓治疗或血管重建术尽快使血管再通STEMI=ST-segmentelevationMI;NSTEMI=non-ST-segmentMI;NQMI=non-Q–waveMI;QwMI=Q–waveMI;ACE=angiotensin-convertingenzyme.BertrandMEetal.EurHeartJ.;23:1809-1840;BraunwaldEetal.ACC/AHATaskForceonPracticeGuidelines..

ACS定义和分类遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第3页ACS患者处于不稳定高危状态遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第4页1、中国ACS患者治疗现实状况？遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第5页ACS二级预防研究：CPACS研究GaoRPatelAetalHeart94:554-60遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第6页CPACS提醒ACS诊疗和治疗与指南要求还存在显著差距GaoRPatelAetalHeart94:554-60研究目标:中国ACS住院病人防治实践和可改进原因。研究对象：18省市51家医院多中心前瞻性研究。2973名ACS病人入选。研究结果：

20%ACS诊疗与客观检验不符，极少医院按指南要求对病人进行危险分层以指导临床处理，住院病死率为5%，住院再梗发生率为8%，心衰发生率为16%。遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第7页CPACS提醒ACS患者他汀治疗率还需深入提升遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第8页年8月，ACC/AHA发表UA/NSTEMI管理指南Circulation,;116(7):e148-304遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第9页新指南深入强调

ACS患者应早期、主动他汀治疗全部UA/NSTEMI患者均应在入院24小时检测血脂不论基线LDL-C水平，UA/NSTEMI患者及血管重建术后患者均应给予他汀治疗住院患者均应在入院即开启他汀治疗LDL-C水平升高(≥100mg/dl)UA/NSTEMI患者应主动控制LDL-C水平至<70mg/dl是合理Circulation,;116(7):e148-304遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第10页早在NCEPATPIII更新即提出：

ACS是极高危患者，应更主动他汀治疗ACS患者是极高危患者，LDL-C目标值可将至<70mg/dlGrundySM,etal.Circulation.;110:227-239遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第11页2、众多指南一致强调ACS患者早期主动他汀治疗，依据何在？遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第12页Circulation,;116(7):e148-304ACS发病机制：不稳定斑块破裂遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第13页除罪犯斑块外，ACS患者体内经常存在多个不稳定斑块，随时可能再发事件血管造影IVUS：血管内超声NissenSE.AmJCardiol.;86(suppl):12H-17H遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第14页ACS患者斑块特点存在多个“不稳定”斑块炎症广泛存在遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第15页ACS患者近期死亡风险显著升高ACS患者30-天死亡率10.06.04.02.00.0051015202530进入CCU后天数累积死亡率(%)8.0男性(n=1198)女性(n=546)AdaptedfromPerersEetal.IntJCardiol.;103:120-127.CCU=coronarycareunit.遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第16页ACS患者院内、院外都要主动管理Circulation,;116(7):e148-304遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第17页他汀治疗ACS原理血运重建或溶栓治疗能够防止急性事件带来更严重后果，但没有在根本上改变ACS病理学基础他汀经过降脂作用和降脂外作用(如降低炎症)来稳定斑块并使斑块消退疗效上些小差异就会造成终点事件显著差距SchwartzandOlsson.AmJCardiol.;96(suppl):45F.遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第18页他汀治疗ACS随机研究研究

(发表时间) 治疗 随访时间 患者数MIRACL() 抚慰剂vs立普妥80mg4月 3086FLORIDA() 抚慰剂vs氟伐80mg1年 540PROVE-IT() 普伐40mgvs立普妥80mg2年4162AtoZ() 抚慰剂4个月后辛伐20mg

vs2年4496

辛伐40mg一个月后辛伐80mgPACT() 抚慰剂vs普伐20-40mg1月 3408PRINCESS() 抚慰剂vs西立伐0.4mg3月*3605

*研究设计为：在3个月抚慰剂与西立伐他汀对照治疗后，两组都继续接收西立伐他汀0.4-0.8mg/天治疗18个月，不过，因为研究提前中止，这些设计并没有实现。 AdaptedfromSchwartzandOlsson.AmJCardiol.;96(suppl):45F,withpermission.红色为强化他汀治疗研究遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第19页MIRACL：评定阿托伐他汀早期、主动治疗对ACS患者心血管风险影响

不稳定心绞痛或非Q波MI住院n=3086住院后24–96小时

随机化抚慰剂+饮食控制阿托伐80mg+饮食控制16周在第0、2、6和16周时进行评定SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.主要终点：首次发生以下事件时间:死亡(全部原因)非致死MI复苏成功心脏驟停心绞痛加重伴有客观新缺血证据，需急诊住院遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第20页MIRACL：早期、主动立普妥治疗4个月显著降低ACS患者心血管事件风险相对危险=0.84

p=0.048阿托伐他汀抚慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件时间(周)累计事件发生率(%)16%SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第21页ACS住院10天内患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子随机化N=4000普伐他汀每日40mg立普妥每日80mg15±5天后随访调查加替沙星400mg/天×10天/月加替沙星400mg/天×10天/月抚慰剂抚慰剂ASA+标准治疗第30天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少18个月主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中联合终点CannonCPetal.NEnglJMed;350PROVEIT：评定与标准治疗相比，早期主动立普妥治疗能否更多降低事件遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第22页PROVEIT:立普妥主动治疗使LDL-C降至62mg/dl,主要终点下降16%CannonCPetal.NEnglJMed;3500死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dL曲线很早就分离，3个月P=0.03而且获益连续到研究结束遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第23页PROVEIT：立普妥获益在30天即显现30天90天180天随访结束风险降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5阿托伐他汀80mg更加好普伐他汀40mg更加好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第24页新英格兰医学杂志对PROVEIT同期述评：

强化他汀治疗：心血管疾病预防新时尚在动脉粥样硬化性血管疾病防治方面，他汀类药品降低主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中疗效已超越全部其它药品。强化他汀治疗新时代作为一个转折点，意义极为深远。……EricJ.Topol,NEnglJMed350;15遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第25页MIRACL评论：

他汀用于ACS患者：thesooner，thebetterSchwartzGG,AmericanHeartJournalMarch遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第26页AtoZ研究：评定ACS后早期辛伐他汀40-80mg主动治疗能否更多获益主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中联合终点辛伐他汀40mg/日抚慰剂4个月辛伐他汀80mg/日辛伐他汀20mg/日deLemosJA,etal.JAMA.;292:1307-1316非强化治疗组（N=2232）1个月强化治疗组（N=2265）症状出现后平均3.7天随机分组ACS患者N=4497共随访6－24个月前4个月，类似MIRACL;整个试验，类似PROVEIT遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第27页AtoZ主动降脂治疗4个月未能降低ACS后早期事件NS=无显著性;RR=危险降低.AdaptedfromdeLemosetal.JAMA.;292:1307,withpermission.AdaptedfromSchwartzetal.JAMA.;285:1711,withpermission.SchwartzandOlsson.AmJCardiol.;96(suppl):45F.MIRACLA-to-Z100515时间(月)02314100502314死亡、急性心梗、心脏骤停和不稳定心绞痛(％)抚慰剂抚慰剂立普妥80mg辛伐他汀40mg/80mg17.2%8.2%8.1%14.6%RR=0.84P=.048RR=1.01P=NS死亡、急性心梗、脑卒中和不稳定心绞痛（%）时间(月)遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第28页AtoZ：主要终点未达显著性，但有趋势（降低11％）0152010504812162024患者数辛伐他汀40/80mg/d抚慰剂＋辛伐他汀20mg/d226520391950185516321377102022321904180815711331979累积事件发生率（％）HR=0.89（95％CI，0.76-1.04）；P=0.14抚慰剂＋辛伐他汀20mg/d辛伐他汀40/80mg/ddeLemosJA,etal.JAMA.;292:1307-1316遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第29页AtoZ结论AtoZ研究结果，与MIRACL和PROVEIT结果一起支持ACS患者需要主动降胆固醇治疗以预防死亡和主要心血管事件。他汀应该在ACS后尽早开始使用。deLemosJA,etal.JAMA.;292:1307-1316遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第30页极低LDL-C水平患者

应用他汀可改进生存率

StatinUseinPatientsWithExtremelyLowLow-DensityLipoproteinLevelsIsAssociatedWithImprovedSurvivalCirculation.;116:613-618遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第31页LDL-C<60mg/dL患者，他汀治疗可改进生存率LDL-C<60mg/dl(n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%)平均随访时间：2.0±1.4年Circulation.;116:613-618.1.9.8.7存活百分比050010001500他汀非他汀P=0.001时间（天）未调整原因：HR:0.81,95%CI,0.68to0.96原因调整后：HR:0.65;95%CI,0.53to0.80遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第32页Circulation.;116:613-618.即使LDL-C<40mg/dL患者，应用他汀也可改进生存率基线LDL-C（mg/dL）121086<4040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)非他汀他汀P=0.03原因调整后，HR,0.51;95%CI,0.33to0.79遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第33页低LDL-C水平耐受良好LDL-C低至25-60mg/dL足够满足生理需要。LDL-C<80mg/dL动物普通不发生动脉粥样硬化。新生儿LDL-C浓度为30mg/dl，提醒如此低水平LDL-C是安全。家族性低B脂蛋白血症者整个生命期间LDL-C都非常低，但却能长寿。CityK,etal.JAmCollCardiol;43:2142–6遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第34页小结：

依照指南，ACS患者要早期、主动他汀治疗全部UA/NSTEMI患者均应在入院24小时检测血脂不论基线LDL-C水平，UA/NSTEMI患者及血管重建术后患者均应给予他汀治疗住院患者均应在入院即开启他汀治疗LDL-C水平升高(≥100mg/dl)UA/NSTEMI患者应主动控制LDL-C水平至<70mg/dl是合理Circulation,;116(7):e148-304遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第35页3、立普妥早期获益机制何在？遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第36页比较三项ACS强化降脂研究：

不一样他汀，对ACS后早期事件风险影响不一样AtoZ1MIRACL2PROVEIT3进入随机分组患者数449730864162对照组间LDL-C降低差值(mg/dl)研究早期*626333研究后期15NA28对照组间C-RP降低差值（％）173438事件降低（％）研究早期0*16*18^研究后期&11NA16肌病事件＃900*随机分组后120天测量，^随机分组后90天测量，&研究结束时测量，＃CK升高超出10倍正常上限1deLemosJA,etal.JAMA.;292:1307-1316.2KindyS,etal.Circulation.;108:1560-1566.3CannonCP,etal.NEnglJMed.;350:1495-1504.立普妥早期获益可能与早期大幅降低CRP相关遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第37页REVERSAL：评定与标准降脂相比，主动他汀治疗对冠脉斑块影响立普妥80mg入选患者：冠心病患者655患者普伐他汀40mg18个月IVUS主要终点:经过IVUS测定斑块体积改变百分数IVUSStevenE.Nissen,etal.JAMA.;291:1071-1080遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第38页REVERSAL：立普妥主动治疗阻断了动脉粥样硬化进展进展逆转2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg立普妥80mg*与基线相比有显著进展P=0.001#与基线相比无显著差异P=0.95StevenE.Nissen,etal.JAMA.;291:1071-1080P=0.024遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第39页20斑块体积改变,mm3151050-5-15-20普伐他汀组(n=249)立普妥®组(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020接收普伐他汀治疗患者LDL-C降低>50%斑块仍在进展.60%LDL-C降低相同幅度，立普妥®组斑块进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值95%可信区间上限和下限REVERSAL：阻断斑块进展，立普妥只需LDL-C降低45％，普伐他汀需要降低60％LDL-C改变%StevenE.Nissen,etal.JAMA.;291:1071-1080遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第40页他汀早期/快速获益机制假设：多效性？RayKKetal.JAmCollCardiol.;46:1425-1433.降脂以外作用机制(早期/快速作用)血脂相关(较慢/长久作用)内皮功效不全/激活抑制高凝/血小板激活抑制抑制抑制抑制炎症/免疫激活他汀肝脏胆固醇合成斑块破裂/血栓栓塞富含脂质斑块血栓脂核他汀降血脂不应是他汀早期/快速获益主要机制遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第41页ACS患者病理生理特点：

不稳定易损斑块,伴随活跃炎症反应内皮受损炎症反应氧化应激易损斑块……RUSSELLROSS.TheNewEnglandJournalofMedicine.1999;340;115遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第42页他汀早期获益机制：多效性？改进内皮功效稳定斑块抗炎抑制血小板聚集/抗凝ExpertOpin.Investig.Drugs()15(10):1151-1159遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第43页不一样他汀，分子结构不尽相同HOOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3辛伐他汀普伐他汀OH3CH3CH3COOH3CH3COFOHOHNa+CO氟伐他汀NCH3CH3Masonetal.AmJCardiol.;96(suppl):11F.因为共同药效基团（二羟基庚酸基团，抑制HMG-CoA还原酶），都叫他汀但不一样他汀，与药效基团相连取代基不一样造成了药效学和药代动力学差异疗效、安全性和降脂外作用差异OOFOHOHCa++OCH3H3CNNHC药效基团取代基团立普妥遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第44页活性代谢产物—对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等,半衰期更长(20-30h)—可直接抑制血管壁及肝脏中胆固醇合成—更强抗氧化能力AmJCardiol,;96(suppl):11F-23F立普妥独特取代基，和药效基团共同作用生成独特羟基化活性代谢产物，他汀中独有活性代谢产物（他汀独有）立普妥®作用＋活性代谢产物作用可解释：与其它他汀相比，立普妥®更早更大幅度获益更显著多效性独特分子结构、药代动力学

提醒立普妥更显著多效性＋立普妥1＋1>2OOFOHOHCa++OCH3H3CNNHC药效基团取代基团遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第45页-100102030405060立普妥®代谢产物抑制氧化生成(%)†立普妥®原体††与对照组相比P<0.01辛伐他汀†立普妥代谢产物抗氧化作用显著优于其它他汀 WalterMFetal.JAmCollCardiol.;43(supplA):529A.Abstract882-4.洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀000遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第46页阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增强型MRI信号强度差值（△SI）USPIO(ultrasmallsuperparamagneticironoxide)增强型MRI信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低巨噬细胞活性低高大剂量阿托伐他汀抗炎症作用更强P=0.3039P<0.000180mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，降低浸润，10mg未能抑制巨噬细胞活性JAmCollCardiol;53:000–00遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第47页大剂量阿托伐他汀抗血小板作用更强LDL-C降幅相同，大剂量阿托伐他汀组血小板选择素表示显著降低，10mg组未降低JAmCollCardiol;49:1035–42阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布遵循指南积极管理ACS不稳定心绞痛专家讲座第48页他汀多效性抗炎抗栓扩张冠脉微血管改进内皮功效ARMYDA-EPCs：2EPC（服药後术前，术后8小时、12小时）↑↑连续TXA2合成：3阿司匹林+阿托伐他汀<阿司匹林(P=0.03)扩张冠脉微血管：4冠脉血流速度贮备↑ARMYDA-CAMs：1ICAM-1↓↓E-Selection↓↓1JAmCollCardiol;48:1560–6;2PosterinESC[P3175]3AmJCardiol;104: