流行病学课件-临床诊断试验评价（筛查）

筛检（screening）

——临床诊断试验评价筛检的定义与目的试验的准确性与可靠性诊断价值联合试验诊断试验评价应注意的问题§1筛检与临床诊断筛检的定义通过快速的试验和其他检测措施，在健康人群中去主动发现那些未被识别的病人或有缺陷的人。筛检不是临床诊断试验，仅是一个初步检查，对筛检阳性者必须进一步确诊，对确诊病人再采取必要的治疗措施。筛检与临床诊断目的不同对象不同所用试验无本质区别筛检阳性标准与临床诊断标准临床诊断标准筛检阳性标准人数筛检的目的传统筛检的目的——早发现、早诊断、早治疗，获得好的愈后——主要针对二级预防目前筛检不仅针对二级预防，且注重病因筛检，扩展到一级预防，即预防疾病发生。筛检的目的死亡健康疾病形成出现症状疾病恶化一级预防筛检针对病因二级预防筛检针对疾病早期表现临床诊断筛检实施的原则或条件筛检的疾病应是重大的社会问题，即劳动力的丧失、资源的消耗、对家庭和社会的影响较大的严重病、多发病。当地应有一定的卫生资源。卫生资源应用到迫切需要解决且能通过有限的卫生资源实现控制的疾病上。在筛检的患者身上应有可识别的早期症状、体征及生理、生化、免疫或病理学改变。并且，超前期（leadingtime）要足够长。筛检出的阳性者应能得到进一步的诊断和治疗。并且，筛检出的疾病应有有效的治疗方法。筛检方法必须有高的准确性和可靠性，且方法简便、价廉、安全性好，易为检查者掌握并为被检查者乐于接受。效益要高于成本，筛检费用要与整个医疗费用相平衡。筛检工作应是一项连续性工作，而不应该是一次性的计划。筛检实施的原则或条件§2筛检/诊断试验评价的基本步骤全过程靶人群病人非病人阳性阴性待评价试验阳性阴性金标准金标准合计病人非病人待评价试验阳性ABA+B阴性CDC+D合计A+CB+DN评价指标1.确定研究目的（靶人群）是初筛？还是诊断？是门诊病人？还是住院病人？是针对某病所有病人？还是特定分类病人？结果外推的可能性2.确定“金标准”目前公认的诊断某种疾病最准确的方法因病而异，相对准确（非100%）。一些疾病，“金标准”过于昂贵，损害大，经常难以使用。3.研究对象的选择依据研究目的筛检/诊断试验可能应用到的靶人群病人：应考虑各种临床类型病人非病人：应考虑到易产生混淆的其他病人应遵循随机化原则，保证样本的代表性。病例组与非病例组应同时进入研究，同时接受“金标准”和待评价试验的检测。4.样本量的估计P：预期的灵敏度或特异度Q=1-Pt：α对应的t分布值E：相对允许误差估计病例组样本量时，P为灵敏度。估计非病例组样本量时，P为特异度。对率做抽样调查时所需样本大小

(α=0.05)

5.结果整理金标准合计病人非病人待评价试验阳性真阳性假阳性A+BAB阴性CDC+D假阴性真阴性合计A+CB+DN§3筛检（诊断）试验的评价指标可行性与科学性科学性准确（accuracy）

与精确（precision）BetterprecisionbutworseaccuracyBetteraccuracybutworseprecision准确性（accuracy）指一种测量工具的实际测量结果与真值之间的接近程度。在试验方法评价中，指待评价试验的检测结果与“金标准”的检测结果的符合程度。准确性用灵敏度和特异度评价灵敏度（sensitivity）与

特异度（specificity）金标准合计病人非病人待评价的试验阳性真阳性假阳性A+BAB阴性CDC+D假阴性真阴性合计A+CB+DN正确诊断指数

（约登指数Youden’sindex）r＝1－（假阳性率＋假阴性率）

＝（灵敏度＋特异度）－1

r值范围在0~1之间。r越大，准确性越高，与实际越符合。灵敏度与特异度综合评价灵敏度与特异度综合评价似然比（likelihoodratio，LR）金标准合计病人非病人待评价的试验阳性真阳性假阳性A+BAB阴性CDC+D假阴性真阴性合计A+CB+DNLR越大越好。<1，无实际意义。+LR=92.9%/51.6%=1.8-LR=48.4%/7.1%=6.8在一固定试验中灵敏度和特异度相互矛盾灵敏度与特异度的关系在选择阳性诊断标准时，是选择高灵敏度？还是高特异度？需要权衡假阳性与假阴性的代价而加以取舍。灵敏度与特异度的权衡灵敏度与特异度的权衡严重疾病（致残率、病死率高），如能早期诊断可获得较好的治疗效果，否则后果严重，此时应选择灵敏度高的诊断标准，保证所有的病人尽可能被筛检出。但特异度会同时降低，假阳性增多，需要进一步确诊的可疑病例增加，从而增加筛检成本。治疗效果不理想，确诊和治疗费用较高，无好的治疗方法，假阳性易造成焦虑不安，则可选择特异度较高的诊断标准。当假阳性与假阴性的重要性相当时，一般可把诊断标准定在正确诊断指数最大处。灵敏度与特异度的权衡灵敏度与特异度的权衡receiveoperatorcharacteristiccurve(ROC曲线）影响准确性的因素理论上讲，一个特定的试验方法其准确性（灵敏度和特异度）仅与方法本身、阳性标准的选择有关。当一个试验方法其仪器、试剂等条件固定下来，选定好阳性标准，其自身固有的或真实的准确性（灵敏度和特异度）即确定。影响准确性评估的因素但是，试验方法本身的灵敏度和特异度需要人们去揭示和评价。在评价的过程中，各种因素会影响对真实灵敏度和特异度的估计。研究对象的选择研究对象的数量金标准的选择评价过程的完整性评价过程的其他偏倚影响准确性评估的因素研究对象的选择强调依据研究目的确定好靶人群后，应随机获得研究对象（包括病人和非病人），而不能随意选择研究对象。HealthySickTestFrequencyExample：直肠结肠癌病人按临床分期归为4组，分别评价癌胚抗原的灵敏度和特异度。研究对象对准确性评估的影响病例从危重病人中选会高估试验的灵敏度。非病例从健康志愿者选，会高估试验的特异度。评价癌胚抗原检测对诊断直肠结肠癌的准确性，选择胃癌、肝癌等其他癌症病人作为对照？实例某医生为了评价一生化试验A对某肿瘤的诊断准确性，从病案室查得近5年做过病理切片检查和A试验的病例120人。统计结果如下：病理检查合计+-A试验+9012102-10818合计10020120灵敏度=90%特异度=40%约登指数=90%+40%-1=0.3SickHealthy靶人群全人群非病例轻病例重病例门诊病人选择选择病人选医院医生选病人住院病人病人选医院医生选病人选择偏倚的来源影响准确性评估的因素研究对象的数量样本量不足，即使消除了系统误差，也存在随机误差。01020304050100806040200灵敏度（%）样本量75%95%CL影响准确性评估的因素金标准的选择选择不同的金标准会得出不同的灵敏度和特异度。Example：以胆囊造影术作为金标准，评价B超对胆石症的诊断价值。结果B超的灵敏度和特异度较差。对B超结果阳性，但胆囊造影结果阴性者行手术探查，发现B超的准确性比胆囊造影术更好。影响准确性评估的因素评价过程的完整性对设计选定的研究对象均应完成金标准和待评价试验的检测。由于条件所限，临床大夫往往仅在简易方法检测获得阳性后，才会让病人进行复杂、昂贵、有损害的检查。或病人拒绝检查。实例某医生对350名怀疑前列腺癌的就诊者进行了前列腺特异抗原检查。其中50人结果阳性，并进一步做活体病理组织检查，其中38人确诊患有前列腺癌，12人被排除。另300名结果阴性者未做进一步检查。病人非病人合计特异性抗原试验阳性381250阴性0300300合计38312350灵敏度=100.00%特异度=96.15%怀疑者从300名前列腺特异性抗原阴性者中随机抽取30人做活体病理组织检查，结果发现漏诊了1个病人。病人非病人合计特异性抗原试验阳性381250阴性12930合计394180灵敏度=97.44%特异度=70.73%怀疑者进一步对其余270名前列腺特异性抗原阴性者做活体病理组织检查，结果又发现漏诊了9个病人。病人非病人合计特异性抗原试验阳性381250阴性10290300合计48302350灵敏度=79.17%特异度=96.03%影响准确性评估的因素评价过程的其他偏倚未采用盲法医生的水平仪器、试剂的标准化环境因素：如气温、气压、湿度等可靠性（reliability）指在相同条件下对同一个体，试验重复检测结果的一致程度，或重现性。具体操作：在所有条件一致的情况下，用待评价试验对同一组研究对象做两次相同的检测。影响可靠性的因素来自测量仪器和试剂的稳定性检测人员：同一检测人员；不同检测人员。来自被检测者可靠性评价方法对于检测结果属于连续性分布的数据常用相关分析评价（Pearson相关系数和Spearman相关系数）。对于检测结果属于非连续性分布的数据，通常采用Kappa检验。Kappa检验：观察一致率：机会一致率：K值大小在−1~1之间。1完全符合；−1完全不符合；0由机会造成。K越接近于1，越有意义。使用四格表χ2检验K值是否与0有统计学差异§4筛检的效率——诊断价值定义针对筛检：在筛检试验选定后，应用该试验在一特定人群中开展筛检，筛检结束后，分为筛检阳性者和阴性者，在阳性者中真病人、在阴性者中非病人占的比例。针对临床诊断：应用一诊断试验对病人进行检查，结果可能为阳性或阴性，各代表是病人或非病人的可能性大小。阳性和阴性预测值

（predictionvalue）金标准合计病人非病人待评价的试验阳性真阳性假阳性A+BAB阴性CDC+D假阴性真阴性合计A+CB+DN预测值与患病率的关系现患率20%

某试验灵敏度、特异度均为95%疾病合计有无试验结果+19040230-10760770合计2008001000PV+=190/230=82.6%PV-=760/770=98.7%预测值与患病率的关系现患率1%

试验灵敏度、特异度不变，均为95%疾病合计有无试验结果+1999118-118811882合计2019802000PV+=19/118=16.1%PV-=1881/1882=99.9%预测值与患病率的关系试验灵敏度、特异度均为95%

不同患病率下阳性和阴性预测值患病率%PV+%PV-%116.199.9227.999.9550.099.71067.999.42082.698.75995.095.07598.383.7100100预测值与灵敏度和特异度的关系在患病率不变的情况下：随着灵敏度上升，阴性预测值升高，阳性预测值下降；随着特异度上升，阳性预测值升高，阴性预测值下降。预测值与灵敏度和特异度的关系患病率%灵敏度%特异度%血糖试验结果糖尿病非糖尿病合计PV+%PV-%1.522.999.8+34205463.098.8-11698309946合计1509850100001.544.399.0+669816440.299.1-8497529836合计1509850100002.544.399.0+1119720853.398.6计250975010000预测值与灵敏度、特异度和患病率的关系预测值——问题对一些疾病，为什么一个灵敏度和特异度很高的试验方法用于一般人群筛检效果未必理想？为什么很多疾病需要选择高危人群进行筛检？？预测值与患病率的关系

指导临床诊断前列腺酸性磷酸酶对前列腺癌的试验阳性预测值（灵敏度70%，特异度90%）检测对象现患率(1/10万)阳性预测值(%)男性一般人群3.50.475岁以上男性500.05.6有可疑前列腺结节者50000.093.0预测值与患病率的关系

指导临床诊断Numberofdiagnosestobeconsidered51015ChiefcomplaintHistoryPhysicalexamTests预测值与患病率的关系

指导临床诊断EqualchanceofoccurringornotoccurringCertainnottooccurCertaintooccur０１0.5PriorprobabilityPosteriorprobability§5提高筛检/临床诊断质量的方法联合试验为了提高筛检（临床诊断）的灵敏度或特异度，阳性预测值或阴性预测值，可采用两种以上试验方法，或同一种方法多次检测同一人群（个体），依据最终的检测结果判定阳性或阴性（病人或非病人）。并联（parallel）与串联（serial）试验A+试验B++人群并联试验任一试验阳性即判定阳性人群试验A++试验B++串联试验两试验均阳性才判定阳性联合试验对灵敏度、特异度及预测值的影响举例：十万人口人群，