肿瘤病理学课-课件

肿瘤病理学

PathologyofNeoplasia基础医学研究所病理生物学研究室陆应麟1医学课件肿瘤病理学

PathologyofNeoplasia基肿瘤是目前死亡常见原因之一。恶性肿瘤是男性第二位死因，女性第三位主要死因。我国最常见恶性肿瘤：城市：肺癌、胃癌、肝癌、肠癌和乳癌农村：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、肠癌2医学课件肿瘤是目前死亡常见原因之一。2医学课件基本概念3医学课件基本概念3医学课件肿瘤的慨念肿瘤是机体中正常细胞，在不同始动与促进因素长期作用下所产生的增生与异常分化所形成的新生物。肿瘤的特点新生物一旦形成，不因病因消除而停止增生。它不受机体生理调节，而是破坏正常组织与器官。4医学课件肿瘤的慨念4医学课件Introduction:Inflammatory,Degenerative&NeoplasticGrowth–Increaseinsizeduetosynthesisoftissuecomponents.Proliferatation-Celldivision.Differentiation:functionalandstructuralmaturityofcells.Tumor–Swelling/newgrowth/mass5医学课件Introduction:Inflammatory,DegControlsofGrowth:Cytokines:Cyclins,Cyclindependentkinases(CDK).Growthfactors–PDGF,FGFGrowthInhibitors.Cancersuppressorgenes–p53Oncogenes–c-onc,p-onc,v-oncetc.6医学课件ControlsofGrowth:Cytokines:Non-NeoplasticProliferation:*Controlled&ReversibleHypertrophy肥大–SizeHyperplasia增生–NumberMetaplasia化生–ChangeDysplasia异常增生–Disordered

7医学课件Non-NeoplasticProliferation:*Neoplasia:Progressive,Purposeless,Pathologic,Proliferationofcellscharacterizedbylossofcontrolovercelldivision.DNAdamageatgrowthcontrolgenesiscentraltodevelopmentofneoplasm.Carcinogens–Chemical,physical&geneticDNAdamageNeoplasm.8医学课件Neoplasia:Progressive,PurposePathogenesisofNeoplasia:NormalHyperplasiaMetaplasia化生(DNAdamage)Dysplasia异常增生(DNAdamage)

(DNAdamage)Anaplasia间变(DNAdamage)Infiltration浸润(DNAdamage)Metastasis转移….ProgressiveDNADamage–featuresofneoplasia.9医学课件PathogenesisofNeoplasia:NormPathogenesisofNeoplasia:NonlethalDNADamageleadingtouncontrolledcelldivision.10医学课件PathogenesisofNeoplasia:Non病理恶性肿瘤的发生发展过程一般致癌因素作用30~40年，经10年左右的癌前阶段恶变为原位癌。原位癌历时3~5年，在促癌因素作用下发展成浸润癌。浸润癌的病程一般1年左右。11医学课件病理恶性肿瘤的发生发展过程11医学课件2.肿瘤细胞的分化

分为高分化、中分化、低（未）分化。

组织化学的变化：

(1)核酸增多(2)酶的改变(3)糖原减少

12医学课件2.肿瘤细胞的分化

分为高分化、中分化、低（未）分化。

组织3.生长方式：4.生长速度：良性肿瘤：外生性生长良性肿瘤生长慢恶性肿瘤：浸润性生长恶性肿瘤生长快13医学课件3.生长方式：Non-Neoplastic Neoplastic(Polyclonal) (Monoclonal)NormalAdaptationBenignMalignant

MechanismofNeoplams14医学课件Non-Neoplastic NeoplasticStructureofNeoplasm:Neoplasticcellsparenchyma.Non-neoplastic-stroma(Connectivetissue&BV)Fastgrowth

lessstromaLessstroma

morenecrosis,15医学课件StructureofNeoplasm:NeoplastBiologyofNeoplasm:Celloforigin RateofgrowthDifferentiationLocalInvasionMetastasisLungcancerGrade-low,highWell,Mod,P,Un.StagingStagingLungcancer:Squamuscellcarcinoma.Poorlydifferentiated,highgrade,stage4,Liver+16医学课件BiologyofNeoplasm:CelloforBenign Malignant:Slowgrowing,capsulated,Non-invasivedonotmetastasize,welldifferentiated,suffix“oma”eg.Fibroma.Fastgrowing,noncapsulated,Invasive&InfiltrateMetastasize.poorlydifferentiated,Suffix“Carcinoma”or“Sarcoma”17医学课件Benign Malignant:Slowgrowi18医学课件18医学课件BetterUnderstandingofCancer1.CancerCancercellsCancerResearchCancercellresearchCanceratissue:CancercellsStromalcellsVascularcells(endothelia,pericytessmoothmusclecellsfibroblasts)LymphaticvesselcellsImmunecells19医学课件BetterUnderstandingofCancer2.Do

CancerStemCellsExistinCaner?cancercellheterogeneity1.genetic2.phenotypicdifferentinMorphologyGrowthbehaviorMetastasispotentialChemo/radioresistanceOtherphenotypes20医学课件2.DoCancerStemCellsExisDoCancerstemcellsexistamongcancercellpopulation?CancercellsCancerstemcells:(10-2to10-4)PersistentproliferationRenewalMetastaticpotentialPartialdifferentiatedcancercellsLimitednumberofproliferationDifferentialextentofdifferentiationBulkofcancercellsIfthehypothesisistrueKillthecancerstemcellsAbolishthewholetumorDifficultProblems:Howtoidentify?Howtokill?(Cancerstemcellsnormalstemcells)?21医学课件DoCancerstemcellsexistamoCancerstemcellsreported:Breastcancer(human)Glioma(human)Lungcancer(animal)Gastriccancer(animal)22医学课件Cancerstemcellsreported:22医Characteristicsofreported“cancerstemcells”CapacityofBreastGliomaLungGastricClonogenecity(self-renewal)++++Tumorigenecity++++Differentiation++++Relatedtonormalstemcell-++?Drugresistance+???23医学课件Characteristicsofreported“cMaybeearlyeventquiescent3.Metastasis:Earlyorlateevent?DisseminationMetastasis.Dissemination:Migrationofcancercellstodistantplaces:Micro-satelliteLymphnodeBlood:bonemarrow,otherorgans4.Metastasis:Disseminatedcancerscellsgrowuptocancertissues.Dissemination:“stemcelllikeproperty”Mechanismofmetastasis

Cancercellprogression:mutation,aneuploidyHostneural,endocrine,Immune24医学课件Maybeearlyeventq4.

CancerisasystemsdiseaseEvidence:AlargeScalecDNATransfectionScreeningofGenesRelatedtoCancerDevelopmentandProgressionPNASNovember2,2004vol.101:15724-1572925医学课件4.Cancerisasystemsdis分类根据肿瘤的生物学行为主要分为：良性：称为“瘤”恶性：来源于上皮组织称为“癌”来源于间叶组织称为“肉瘤”胚胎性肿瘤称为“母细胞瘤”某些恶性肿瘤沿用传统名称：恶性淋巴瘤，精原细胞瘤，白血病，霍奇金氏病26医学课件分类根据肿瘤的生物学行为主要分为：26医学课件1.各种肿瘤根据其组织及器官来源而冠以不同名称。2.相同组织器官可发生不同细胞形态肿瘤。3.同一细胞类型，由于细胞分化程度不同，又分为高分化、中分化、低（未）分化。27医学课件1.各种肿瘤根据其组织及器官来源而冠以不同名称。27医学课Nomenclature:Celloforigin+Suffix

Suffix-omaFibromaOsteomaAdenomaPapillomaChondromaCarcinoma/SarcomaFibrosarcomaOsteosarcomaAdenocarcinomaSquamouscellcarcinomaChondrosarcomaExceptions:Leukemia,Lymphoma,Glioma,28医学课件Nomenclature:Celloforigin+BilateralCystadenomaOvary:29医学课件BilateralCystadenomaOvary:29LipomaIntestine:30医学课件LipomaIntestine:30医学课件meningioma31医学课件meningioma31医学课件Lungcarcinoma32医学课件Lungcarcinoma32医学课件HepaticAdenoma:33医学课件HepaticAdenoma:33医学课件CarcinomaBreast:34医学课件CarcinomaBreast:34医学课件CarcinomaLung:35医学课件CarcinomaLung:35医学课件Osteo-sarcoma:36医学课件Osteo-sarcoma:36医学课件ColonPolyp:37医学课件ColonPolyp:37医学课件HepaticAdenoma:Normal Adenoma38医学课件HepaticAdenoma:Normal AdenAnaplasiainSarcoma:39医学课件AnaplasiainSarcoma:39医学课件Anaplasia:40医学课件Anaplasia:40医学课件HepaticAdenocarcinoma:41医学课件HepaticAdenocarcinoma:41医学课件HepaticAdenocarcinoma:42医学课件HepaticAdenocarcinoma:42医学课件LiverMetastasis:43医学课件LiverMetastasis:43医学课件分级StagingofTumorGrading–CellularDifferentiation(Microscopic)44医学课件分级StagingofTumorGrading&StagingofTumor45医学课件Grading&StagingofTumor45医学分期StagingoftumorStaging–ProgressionorSpread(clinical)46医学课件分期StagingoftumorStagTNM:Stagingoftumor:47医学课件TNM:Stagingoftumor:47医学课件PathwaysofSpread:DirectSpreadBodycavitiesBloodvesselsLymphatic

vesselsLungs–SystemicVenousbloodLiver–GITvenousreturn,nutrition.Brain–Endarteries.48医学课件PathwaysofSpread:DirectSpre5.转移①直接蔓延：胰头癌侵及胆总管等②淋巴道转移：多数情况为区域淋巴结转移③种植性转移：最多见的为胃癌种植到盆腔④血道转移：如肝、肺、骨转移49医学课件5.转移49医学课件转移机制：①CD44，整合素：改变细胞粘附性②降解酶：形成瘤移动通道④运动因子IGF-I，II：使肿瘤移动④VEGF：促进转移灶形成50医学课件转移机制：50医学课件51医学课件51医学课件52医学课件52医学课件53医学课件53医学课件54医学课件54医学课件55医学课件55医学课件56医学课件56医学课件57医学课件57医学课件恶性肿瘤具有的表型成瘤表型：与肿瘤生成有关的基因所决定转移表型：与肿瘤转移有关的基因所决定58医学课件恶性肿瘤具有的表型成瘤表型：与肿瘤生成有关的58医学课件体外研究成瘤性的生物学指标倍增时间分裂指数生长曲线细胞周期PCNA表达59医学课件体外研究成瘤性的生物学指标倍增时间59医学课件体外研究转移性的生物学指标软琼脂集落形成数细胞爬片划痕实验Tranwell(类似Boydenchember)细胞游走实验细胞穿膜（Metrigel膜）浸润实验60医学课件体外研究转移性的生物学指标软琼脂集落形成数60医学课件体内肿瘤转移实验自发性肿瘤转移实验实验性肿瘤转移实验61医学课件体内肿瘤转移实验自发性肿瘤转移实验61医学课件少数肿瘤形态上属于良性，但常浸润性生长，切除后易复发，多次复发有的出现转移，生物行为上显示良性与恶性之间的类型，故称交界性或临界性肿瘤。62医学课件少数肿瘤形态上属于良性，但常浸润性生长，切除后易复发，多次复ClinicalFeatures.TumorImpingementonnearbystructuresPancreaticcaonbileductObst.Jaund.Ulceration/bleedingColon,Gastric,andRenalcellcarcinomasInfection(oftenduetoobstruction)Pneumonia,Urinaryinf.RuptureorInfarctionOvarian,Bladder,colon,63医学课件ClinicalFeatures.TumorImping病因（1）外界因素（2）内在因素临床表现（1）局部表现（2）全身症状诊断（1）病史（2）体格检查（3）实验室检查（4）影像学检查（5）内镜检查（6）病理形态学检查预防治疗（1）手术治疗（2）化学疗法（3）放射疗法（4）生物治疗（5）中医中药治疗64医学课件64医学课件TumorDiagnosis:History

andClinicalexaminationImaging-X-Ray,US,CT,MRITumormarkersLaboratoryanalysisCytology–Pap

smear,FNABBiopsy-Histopathology,markers.Molecular

Tech–Genedetection.65医学课件TumorDiagnosis:HistoryandClCT:metastaticadenocarcinoma66医学课件CT:metastaticadenocarcinoma6Biopsy–Slidepreparation67医学课件Biopsy–Slidepreparation67医学staining68医学课件staining68医学课件病因（一）外界因素：化学因素:(1)烷化剂：如有机农药、硫芥等(2)多环芳香烃化合物：3，4-苯并芘(3)氨基偶氮类：染料类(4)亚硝胺类(5)真菌毒素和植物毒素：黄曲霉菌、苏铁素等(6)其他：重金属69医学课件病因（一）外界因素：69医学课件2.物理因素(1)电离辐射(2)紫外线(3)其他：慢性病变，石棉纤维，滑石粉3.生物因素主要是病毒感染：如EB病毒，单纯疱疹病毒70医学课件2.物理因素70医学课件（二）内在因素遗传因素内分泌因素免疫因素71医学课件（二）内在因素71医学课件临床表现(一)局部表现肿块疼痛溃疡出血梗阻转移症状72医学课件临床表现(一)局部表现72医学课件（二）全身症状（1）多无明显全身症状，或仅有非特异性全身症状：贫血，低热，消瘦，乏力。（2）恶病质常是恶性肿瘤晚期全身衰竭表现。（3）某些部位的肿瘤可引起相应的功能亢进或低下，继发全身改变：如嗜铬细胞瘤，甲状旁腺瘤。73医学课件（二）全身症状73医学课件诊断目的：确定有无肿瘤，明确其性质，了解其范围和程度，以便拟订治疗方案。目前仍缺乏理想的特异性强的早期诊断方法。74医学课件诊断目的：确定有无肿瘤，明确其性质，了解其范围和程度，以便拟（一）病史年龄：儿童肿瘤多为胚胎性肿瘤或白血病；青少年肿瘤多为肉瘤；癌多发于中年以上。病程：良性者病程较长，恶性者较短。过去史：（1）有无家族史或遗传史（2）有无癌前病变或相关疾病病史（3）注意个人史中，行为与环境相关情况75医学课件（一）病史75医学课件（二）体格检查全身体检：注意浅表淋巴结是否肿大；是否有肿块。局部检查：1.肿块的部位：有助于分析肿块的组织来源与性质2.肿瘤的性状：有助于分析诊断。3.区域淋巴结或转移灶的检查76医学课件（二）体格检查76医学课件（三）实验室检查常规化验：并非特异性检查，但可提供诊断线索。血清学检查：特异性较差，但可用作辅助诊断。酶学检查：①碱性磷酸酶：肝癌，骨肉瘤时↑②酸性磷酸酶：前列腺癌↑③乳酸脱氢酶：肝癌及恶性淋巴瘤↑糖蛋白：消化系统肿瘤激素类：绒毛膜上皮癌→绒毛膜促性腺激素↑垂体肿瘤→抗利尿激素↑胰岛细胞瘤→胰岛素↑77医学课件（三）实验室检查77医学课件3.免疫学检查：常用放射免疫测定法。常用的有：①癌胚抗原（CEA），结肠癌、胃癌、肺癌、乳癌↑②α-胚胎抗原（AFP），肝癌、恶性畸胎瘤↑③肿瘤相关抗原：抗EB病毒抗原的IgA抗体（VCA-IgA）→鼻咽癌↑时间分辨荧光分析技术（TRF）以稀土离子极其螯合物进行标记。灵敏度高，特异性强，无污染。78医学课件3.免疫学检查：常用放射免疫测定法。78医学课件4.流式细胞分析术：用以判断肿瘤恶性程度及推测其预后。5.基因诊断：肿瘤的发生是由于细胞中基因改变积累的结果，包括（1）癌基因的激活、过度表达。（2）抑癌基因的突变、丢失。（3）微卫星不稳定，出现核苷酸异常的串联重复分布于基因组（4）错配修复基因突变，导致细胞遗传不稳定或致肿瘤易感性。79医学课件4.流式细胞分析术：用以判断肿瘤恶性程度及推测其预后。7980医学课件80医学课件（四）影像学检查X线检查（1）透视与平片81医学课件（四）影像学检查81医学课件SkullinMyeloma:82医学课件SkullinMyeloma:82医学课件（2）造影①钡餐，钡灌肠83医学课件（2）造影83医学课件②器官造影IVP口服胆囊造影逆行肾盂造影胆道与胰管逆行造影84医学课件②器官造影84医学课件③血管造影85医学课件③血管造影85医学课件（3）特殊X线显影术干板摄影钼靶X线球管摄影主要用于软组织和乳腺组织86医学课件（3）特殊X线显影术86医学课件2.电子计算机断扫描（CT）87医学课件2.电子计算机断扫描（CT）87医学课件螺旋CT与三维成像88医学课件螺旋CT与三维成像88医学课件3.超声显像：对判断囊性与实质性肿块很有价值89医学课件3.超声显像：89医学课件4.放射性核素成像90医学课件4.放射性核素成像90医学课件5.MRI91医学课件5.MRI91医学课件（五）内镜检查92医学课件（五）92医学课件（六）病理形态学检查1.临床细胞学检查①自然脱落细胞②粘膜细胞③细针穿刺涂片93医学课件（六）93医学课件2.病理组织学检查对色素性结节或痣，应完整切除检查94医学课件2.病理组织学检查94医学课件肿瘤分期I期：T1N0M0II期：T0-1N1M0III期：T1-2N2M0或T3N0-2M0IV期：T1-3N0-2M1或T0N0-2M195医学课件肿瘤分期I期：95医学课件预防一级预防：消除或减少可能致癌的因素，防止癌症的发生。二级预防：早期发现，及时治疗。对高危区及高危人群定期检查，从中发现癌前期病变及时治疗。三级预防：改善生存质量，对症治疗。（1）最初用非吗啡类药（2）小剂量开始（3）口服为主（4）定期给药。96医学课件预防一级预防：消除或减少可能致癌的因素，防止癌症的发生。96治疗良性肿瘤或临界性肿瘤以手术切除为主。恶性肿瘤I期：手术治疗为主II期：切除或放疗原发肿瘤，辅以有效的全身化疗III期：手术前、后及术中放疗或化疗。IV期：全身治疗为主，辅以局部对症治疗97医学课件治疗良性肿瘤或临界性肿瘤以手术切除为主。97医学课件（一）手术治疗①根治手术：包括原发癌所在器官的部分或全部，连同周围正常组织和区域淋巴结整块切除。②扩大根治术：在原根治范围基础上适当切除附近器官及区域淋巴结。③对症手术或姑息手术：以手术解除或减轻症状，延长生命，争取综合治疗机会，改进生存质量。④激光手术或冷冻手术98医学课件（一）手术治疗98医学课件（二）化学治疗药物分类（1）细胞毒素类药物：烷化剂，作用于DNA和RNA、酶、蛋白质导致细胞死亡。如环磷酰胺、氮芥。（2）抗代谢类：对核酸代谢物与酶结合反应有相互竞争作用，影响与阻断了核酸的合成。如5-FU，甲氨蝶呤。（3）抗生素类：如放线菌素D，丝裂霉素。（4）生物碱类：干扰细胞内纺锤体的形成，使细胞停留在有丝分裂中期。如长春新碱，羟基喜树碱。99医学课件（二）化学治疗99医学课件（5）激素类：能改变内环境进而影响肿瘤生长。如乙烯雌酚黄体酮等。（6）其他：如顺铂，卡铂等根据药物对细胞周期作用分类：细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物细胞周期时相特异药物100医学课件（5）激素类：能改变内环境进而影响肿瘤生长。如乙烯雌酚黄体酮2.给药方式：静脉点滴或注射，口服，肌肉注射。静脉给药：大剂量冲击治疗中剂量间断治疗小剂量维持治疗101医学课件2.给药方式：101医学课件3.化疗副作用①白细胞血小板减少②消化道反应③毛发脱落④血尿⑤免疫功能降低，易并发感染102医学课件3.化疗副作用102医学课件(三）放射治疗器械：

①光子类：深度X线、γ射线，各种同位素②粒子类：粒子加速器，感应加速器，中子加速器方法外照射，内照射副作用骨髓抑制，皮肤粘膜改变，胃肠反应103医学课件(三）放射治疗103医学课件（四）生物治疗免疫治疗（1）生物反应调节因子（BRM）BRM是一些在自然和特异性免疫的效应阶段起调节作用的激素蛋白质。（2）过继性免疫治疗2.基因治疗104医学课件（四）生物治疗104医学课件BRM的临床疗效（以肾细胞癌为例）所用因子治疗方法总缓解率rIL-272万IU/kg（大剂量弹丸注射）21%rIFN-α1~2千万IU/m2/天18%rIFN-α+CRA3~9百万IUrIFN-α1mg/kg/天CRA30%rIFN-γ60~100μg皮下注射，1次/周15%rIL-2+rIFN-α+5-FU39~47%105医学课件BRM的临床疗效（以肾细胞癌为例）所用因子治疗方法总缓解率rBRM治疗的毒副作用高热，寒战，呕吐，腹泻，伴有心、肺、肝及肾功能不全。106医学课件BRM治疗的毒副作用高热，寒战，呕吐，腹泻，伴有心、肺、肝及过继性免疫治疗的几种方法肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）激活的T淋巴细胞（ALT）活化的肿瘤特异性CTLs107医学课件过继性免疫治疗的几种方法肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）107医学过继性免疫治疗的疗效治疗方法实施方案总缓解率TILrIL-2+TIL12%rIL-2，IFN-α+TIL35%ALT治疗6个月生存时间X2.5活化的肿瘤特异性CTLs1011细胞注射12例缓解4例。108医学课件过继性免疫治疗的疗效治疗方法实施方案总缓解率TILrIL-2基因治疗方法转基因肿瘤细胞（肿瘤疫苗）基因导入的常用方法：逆转录病毒，脂质体，基因枪病灶内注射基因治疗常用方法：腺病毒，脂质体，基因枪109医学课件基因治疗方法转基因肿瘤细胞（肿瘤疫苗）109医学课件BottleNecksofCancerGeneTherapyVectorstargetingtocancercellsGeneexpressioncontrolEffectiveTherapeuticGenesKeyIssue:

BetterunderstandingofCancer110医学课件BottleNecksofCancerGeneThTherapeuticGenesCurrentlyUsedInCancerGeneThesapy(59/652)I.

Genesrelatedtocellcycle,apoptosisandproliferation(20/110)p5360CyclinG1(DN)3RB2Telomerase(hTERT)5BRCA-14TGF

1p161HSVTK71Ras2CD11EGFR2Nitroreductase4Her-27TRAIL1c-myc1Somatostatinreceptor2IGF-13MnSOD1XIAP1Connexin431111医学课件TherapeuticGenesCurrentlyUsII.

ImmuneRelated(27/361)Antigens:Cytokines:CEA27IL280PSA25GM-CSF58Muc-121IL1224MAGE1&33IL77HPV15IL47MART-111IL131Gp10011IFN-

10CD1545TNF7Tumoridiotype3HLA-B7/-microglobulin23Others:HLA-A2,B133B77MDA73TCR3PSMA2LMP2A2AFP1NY-ESO-14Mel32112医学课件II.ImmuneRelated(27/361)AnIII.

OncolyticViruses(4/50)IV.

Miscellaneous(8/29)O6-methylguanineDNAmethylase3-(1,3)galactosyltransferase5Sodium-IodiumSymporter4MDR111CYP2B112ProstatesAP(PAP)1E1A3Tag7/PGRP-S1Adv23HSV25NSV1Polio/RhinoV1VSV113医学课件III.OncolyticViruses(4/50)（五）中医中药治疗

对肿瘤患者应定期随诊。常用3年，5年，10年生存率表示治疗效果生存者的百分率包括带瘤生存者；无瘤生存的百分率是治愈率。影响转归和预后的主要因素是肿瘤的性质和治疗的彻底性。肿瘤的治疗以综合治疗为主。114医学课件（五）中医中