抗寄生虫药物的历史与现状

抗寄生虫药物的历史与现状

一、抗寄生虫药物的一般介绍(一)抗寄生虫药物2000多年前，中国第一本关于神农草经的草本植物药物列出了30多种驱虫药物。常山县的疟疾、鸡骨、雷丸和所有其他药物都是世界上首次记录驱虫药物的药物（杀害）。芜荑、茱萸、石榴根、狼牙、槟榔、南瓜子、榧子等驱虫药至今仍在使用。17世纪30年代,西班牙人在秘鲁发现金鸡钠(cinchona)树皮能治疗疟疾,这为抗寄生虫药物向现代药物学发展打开了一扇窗户。1820年分离出金鸡钠树皮的主要生物碱—奎宁(quinine),在近两个世纪中奎宁在为治疗和预防疟疾中发挥了重要作用。1944年化学合成的奎宁成功,这与磺胺等近代化学合成药物一起揭开了抗寄生虫药物的新时代。(二)化学合成抗寄生虫药物成为抗寄生虫药物主流1925年,扑疟喹啉(plasmochin)开辟了疟疾化学治疗的新纪元,随着奎宁、磺胺等化学合成抗寄生虫药物的出现,化学合成抗寄生虫药物成为化学治疗药物中发展最早的一类。随着新技术和方法的应用,抗寄生虫病药物不断更新,化学合成及半合成药物成为抗寄生虫药物主流和研究方向。(三)抗寄生虫药物的作用机制人们越来越关注抗寄生虫药物的作用机制,以期望能通过机制的研究为安全性和新药的开发提供捷径。现有的抗寄生虫药物机制如下表1。(四)药物及代谢产物目前一般认为理想的抗寄生虫药物是:无毒、副作用;广谱高效;价格低廉、使用方便;不影响机体免疫力;药物及代谢产物不污染环境。对于食品动物用抗寄生虫药还要求无残留。(五)抗肠道结构药物目前广泛应用的动物抗寄生虫药如:吡喹酮(praziquantel)已作为广谱杀吸虫、绦虫药物;苯并咪唑类药物如阿苯达唑(albendazole)、甲苯达唑(menbendazole)为高效、安全的抗肠道蠕虫的药物;地克株利(diclarzuil)是目前活性最高的抗寄生虫药物,用于治疗鸡球虫1mg/kg有良效;伊维菌素(ivermectin)具有高效、低毒、抗虫谱广等特点,是继苯并咪唑类抗蠕虫药后的另一种具有开发前景的药物。(六)减少养殖成本,提高饲料质量,预防寄生虫感染近百年来,动物抗寄生虫药物不仅消灭畜禽体内的寄生虫,减少由这些寄生虫引起的发病率,降低饲养成本,提高饲料报酬,还有效的消灭了传染源,切断了传播途径。在预防寄生虫感染,在寄生虫病的防治工作中起到重要的作用。目前,抗寄生虫疫苗由于种种原因,还很难在临床上发挥作用,在相当长一段时期内,化疗药物仍将是治疗畜禽(人)寄生虫的主要手段。(七)《理想国》《医学》,我国是一个美国农业部估计,寄生虫病造成的经济损失约占畜牧业总产值的8.3%;澳大利亚养羊业中90%的疾病由线虫引起,而每年的经济损失和防治费用高达3亿多美元。1999年,国际兽医局的调查发现,蠕虫在全世界范围内已成为头号动物疾病。在我国,新疆放牧牛羊线虫感染率接近100%,其中30%感染严重,死亡率达2%,经济损失每年约1.2亿元人民币。由此看出,当今世界动物寄生虫病仍然严重,对抗寄生虫药物的需求仍很大。(八)上市意识不强,自主研发能力不足相对于寄生虫病的严重性和抗寄生虫病药物的广阔市场,当今的抗寄生虫新药物开发却很少,能上市销售的更少。这主要是面临三个瓶颈问题:一是缺乏新的相关药物作用靶标指导新药开发;二是市场需要没有严重副作用、良好的药代动力学性质、易合成、低成本的高质量化合物;三是耐药性发展速度及抗寄生虫药物开发速度快。(九)苯丙氨酸酯类药物当今抗寄生虫新药开发的手段主要是:(1)化学合成药物。通过前体药物的筛选,或结合构效关系的研究进行新结构化学实体药物的创制是一条必由之路,如正在开发的新药硝唑尼特、Ponazuril等。(2)开发新型抗生素。主要利用现代生物技术开发新型杂合抗生素;激活抗生素产生菌的沉默基因生产新的抗生素;改善原有抗生素的结构开发新的半合成抗生素。如正在开发的新药Spinosyns、Nodulisporicacid(NsA)等。(3)利用基因工程开发基因工程药物。二、抗寄生虫药物研究的回报(一)抗寄生虫药物的效果当今抗寄生虫药物研发面临的挑战首先是认为兽医寄生虫病重要性下降的观点的出现。这主要是由于已经成功开发上市的伊维菌素、地克株利、阿苯达唑、左旋咪唑等抗寄生虫药物其效果非常明显,有效的控制了许多寄生虫病的流行或发生,尤其是在温带经济发达国家,化学药物在寄生虫病的控制方面是成功的。这使得本身就不易察觉的动物寄生虫病显得更无足轻重。同时,近年来疯牛病、禽流感、蓝耳病、口蹄疫等烈性病毒性传染病的发生以及这些疾病引起的公共卫生健康等问题比寄生虫病更吸引人们的眼球。人们对兽医寄生虫病的重视程度下降。(二)抗寄生虫药物研发的投资周期缩短由于近来人们对兽医寄生虫病的重视程度下降,国外较大的动物保健品企业对抗寄生虫药物研发的经费已经被削减,抗寄生虫药物研发的经费占总研发经费的比例已经从1993年的14%降到2001年的9%。并且这些大企业中从事抗寄生虫药物研发的已经不足10家,而就在这些研发企业中对抗寄生虫药物研发的投资周期显著缩短。企业往往投资于开发计划庞大、风险高的项目,因此研发团队的数量也急剧减少,对于当前未显示出良好的商业前景的项目或低收益产品漠不关心。(三)寄生虫危害企业关于抗寄生虫药物研发经费的削减以及政府因疯牛病、禽流感等疾病而削减除此以外的研究经费,造成近年来发达国家从事兽医寄生虫学研究的专家减少,尤其是年青专家匮乏。这将进一步导致对田间研究和调查减少,对临床兽医寄生虫病的实际情况缺乏了解。尽管如此,仅有的资料还是表明现在的动物寄生虫病已经发生了变迁。主要体现在:(1)热带国家或地区体外寄生虫和昆虫病非常严重;(2)在发达国家动物福利政策要求动物更多的在自然环境下饲养,使动物感染寄生虫病的机会增多;(3)蠕虫病的发生率虽然下降,但大量原虫病仍缺乏安全有效的药物;(4)各种寄生虫病的耐药性的问题突出,成为最棘手的问题之一;(5)全球气候变暖对寄生虫疾病传播产生影响,如温室效应可能使线虫传播,干燥的气候可能使寄生虫发病的重点区域发生改变。(四)寄生虫感染体验虽然化学药物占据着防治寄生虫病的主要市场,但人们并未放弃寻找其它防治寄生虫病的方法,非传统药物治疗,例如:天然药物(国内主要指中草药)、自然疗法、顺势疗法等仍占据一定的市场,并在某些地区受到推崇。绿色农业和动物福利政策也想让动物远离病害,但事实上让动物进入户外环境反而增加了寄生虫感染机会。此外,抗寄生虫疫苗、改善宿主的免疫等手段也在不断冲击着抗寄生虫病的化学药物市场。(五)寄生虫感染药物的药物治疗虽然目前已开发上市的抗寄生虫药物在历史上取得了巨大的成功,但与治疗其它疾病的药物相比,抗寄生虫药物品种仍然有限。某些寄生虫特定的寄生部位(如棘球蚴、囊尾蚴、隐孢子虫等)影响药物的作用效果,至今某些寄生虫无有效治疗药物。在现有药物中,有的口服效果差,需静脉给药;有的毒性大;有的幼虫对药物敏感性差,存在抗药性问题。治疗寄生虫感染的大多数化学药物为杂环化合物,尽管有驱虫作用,但往往也存在有一定的毒性。并且,治疗蠕虫感染的药物只有少数几种化合物,而抗性的发展和传播已经降低了多数常用药的价值并给选择药物治疗带来困难。因此,发现和开发新药已成为防治寄生虫战略的必需,高效、低毒、广谱的抗寄生虫病药物是当今发展的迫切需要。1.寄生虫的交叉耐药性和疗效治疗和控制的重要障碍之一。寄生虫的耐药性一般是指寄生虫与药物多次接触后,对药物的敏感性下降甚至消失,致使药物对抗药寄生虫的疗效降低或无效,它直接影响着寄生虫病的治疗效果,并给寄生虫病的控制带来困难。耐药性产生的因素主要有:药物压力(药盐尤其是使用低于治疗量的剂量,可能造成最大限度的抗性选择压力);寄生虫的交叉耐药性;耐药因子的传递等。2.药物自身的不良反应动物抗寄生虫药物的安全性问题近年来也非常引人关注,这主要是药物对靶动物的毒性问题,如:药物本身引起的毒、副反应(甲硝唑对神经系统的毒性作用及致畸作用);药物引起的变态反应、治疗性休克(吡喹酮治疗脑囊虫病时,可能发生过敏性休克);特异质反应(牛、羊等动物药理遗传异常所致的反应)等等,以及人们对药物残留问题的关心,对安全无残留的要求。(六)克林威治(七)新的抗寄生虫药物为应对动物寄生虫病的发展趋势,对抗寄生虫药物的研究趋向于多元化。这表现在:(1)耐药性研究已成为重要研究内容;(2)模式生物研究加速靶标的开发;(3)高通量筛选的应用;(4)从已知化合物衍生;(5)改造淘汰的化合物;(6)联合开发成为重要手段;(7)北半球欧洲或北美养殖动物抗寄生虫药开发减少,伴侣动物市场瞩目,而南半球则相反。在研究重点方面新制剂研究成为重点,主要是(1)长半衰期、常效药物;(2)新的药物组合,开发联合用药。此外,应用对象从家畜/禽产品向伴侣动物产品转变。并且,趋向于开发动物专用抗寄生虫药物,如阿维菌素类。研究的多元化和重点的改变也使当前寄生虫相关研发优先顺序发生改变,目前相关研究的优先次序是新药开发、抗性研究、疫苗、抗性育种、诊断技术改进、传染性、全球变暖与寄生虫的关系。(八)抗寄生虫药物研发我国抗寄生虫药物研发趋势与发达国家相比也有相似性,这体现在国家级研究课题经费减少趋势明显(相对于其他项目),比重下降。从事抗寄生虫药物研发的国内企业经费投入不足,自足研发能力欠缺,联合研发等成为趋势。研究重点也趋于多元化,各机构也从事新药研发、耐药性研究以及寄生虫疫苗研发。但新药研发,尤其是新制剂仍是主要的研究重点。三、抗寄生虫药物的最新研究(一)parahenquamide的抗剂PNU-141962也叫2-Desoxoparaherquamide,是一个含有羟基吲哚的生物碱paraherquamide衍生物,驱杀羊的毛圆线虫的给药剂量为2mg/Kg,抗外寄生虫的活性还没有报道。Paraherquamide是线虫的烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂,也是哺乳动物烟碱受体的拮抗物,对这些受体的亲和力不同用于解释该类化合物种与种间毒性特殊特征。2-desoxo衍生物显示在哺乳动物受体的亲和力比paraherquamide自身显著的低,显示了其具有较高的安全性。(二)乳酸根或苯乳酸根PF1022A是德国拜尔公司研发的一个新的驱虫药。PF1022A由鹿角菌科的真菌发酵而成新型抗生素,它是乳酸根或苯乳酸根取代的N-甲基亮氨酸残基。对许多重要的兽医线虫有很好的活性,但在单胃动物的抗虫活性强于反刍动物。新合成的含有两个吗啡啉的衍生物(emodepside)在反刍动物的抗虫活性更强。这些化合物活性机制仍未完全被揭示,可能是引导线虫体在神经节点释放抑制性的神经肽,使线虫体肌肉松弛。(三)raspitysa双环内酯类型抗生素Spinosad由SpinosynA和D组成。Spinosyns是一个放线菌(Sacharopolysporaspinosa)的发酵产物,含有两个糖、四个环的大环内酯类抗生素。作为一个混合物用于杀蝇和火蚁农药,目前用于牛和羊的外寄生虫,已在澳大利亚被注册用于绵羊抗蝇和虱子。抗虫机理是不可逆的降低虫体神经内的内向性Cl离子传导率,结果使GABA受体反应降低,阳离子通过银环蛇敏感性通道(乙酰胆碱门控通道)的通透性增强。(四)抗蛛子活性筛选acid(NsA)是一种Nodulisporium真菌发酵获得的天然复合物,抗虫活性筛选中发现有绿头苍蝇和臭虫的活性,接着一系列半合成的衍生物和NsA都显示了具有潜在持续的抗虱子活性,但没有抗蜱的活性。NsA和相关化合物对新发现的虫体神经元内的谷氨酸门控Cl离子通道有活性,该作用与线虫中阿维菌素的靶标类似但又有区别。(五)药物分离和利用米尔贝肟属于米尔贝霉素类化合物,于1967年由日本Sankyo公司在微生物——Streptomyceshygroscopicussubsp.aureolacrimosus发酵液中发现,到目前为止,已从该菌株发酵液中成功分离出20种米尔贝霉素。米尔贝肟用于防治螨、动物肠道寄生虫。在国内该产品还属空白,科学研究工作还刚起步。米尔贝肟通过激动2一氨基丁酸(GABA)来阻断寄生虫的中枢神经系统信号向运动神经元传送,使虫体麻痹致死。(六)脑主体类抗菌药物Ponazuril是三嗪类抗球虫药物妥曲珠丽的主要代谢产物,该化合物在动物模型中三嗪类抗球虫活性的报道特别引人关注。该药具有抗某些原虫活性,特别是顶复门,可能具有广泛的抗顶复门寄生虫活性,具有抗致马脊髓炎的脑孢子虫活性,最近被批准用于马脊髓炎治疗。三嗪类抗球虫药物抗原虫活性机制还未阐明,已知妥曲珠丽是抑制线粒体内双氢乳清酸酯脱氢酶活性,该酶可能也是Ponazuril等三嗪类抗寄生虫药的作为靶位。(七)设髓炎原虫及隐药物硝唑尼特本来是开发用于绦虫感染治疗的老化合物,过去几十年它表现出抗各种人和动物的原虫、绦虫、线虫活性以及灭螺活性。在兽医上的用途现仅仅用于马脊髓炎原虫(EPM)和隐孢子,但在美国仍没有允许用于兽医临床。最近研究表明其还具有治疗轮状病毒感染性腹泻和抑制HCV、HBV作用。因此,用途广泛,开发前景广阔中国农科院上海兽医研究所在国内率先展开相关研究,发现100mg/kg治疗犬复孔绦虫,12小时内可将复孔绦虫头节一并驱除。硝唑尼特作用机制之一可能是抑制丙酮酸盐:铁氧还蛋白氧化还原酶