纳米药物规模化生产的研究进展

纳米药物规模化生产的研究进展

纳米药物是指通过直接加工原料药物而成的纳米颗粒，或由高浓度纳米粒、纳米球和纳米袋支撑的药物组成的药物。它的粒径为100-500纳米。纳米药物的制备方法很多,有机械粉碎、气相沉积等物理制备技术,也有液相反应、气相沉积等化学制备技术。但其中很多制备方法条件苛刻,如热蒸发法、等离子汽化沉积法、激光蒸发沉积法等,并不适合于药品生产1“从大到小”的技术“从大到小”技术,即利用外力将药物或载体材料分裂至纳米级别大小。目前制药行业广泛应用的减小粒径的技术主要分为两类:珠磨和高压均质。1.1新型珠磨机用于药物微粉化的传统设备不能用于制备纳米药物,如Netzsch公司的转子—定子胶体磨或Retsch公司的气流粉碎机珠磨机由装有研磨珠的研磨室组成,研磨室可以是静止的,研磨珠由搅拌器搅动;或者,整个研磨室做复杂运动,带动研磨珠运动。生产过程中,将药物粗粉置于含表面活性剂/稳定剂的溶液中,经高速搅拌得到粗混悬液(macrosuspension)产品细度主要由两个基本参数决定———应力强度和接触点数目。应力强度取决于研磨珠动能,能量足够高才能达到研磨效果。接触点数目决定了材料和研磨珠作用的次数,接触点数目足够多时产品才能达到良好的粒径分布。为增加接触点数目,可采用更小的研磨珠。根据经验,产品粒子大小是研磨珠大小的1/1000。一般使用100~200μm大小的研磨珠制备纳米粒最简单,最易规模化生产,同时成本最低使用70~125μm大小的超细研磨珠能把新形成的纳米粒制成稳定的分散体系,且加工效率更高。它采取一种“温和分散”的方法,使用多重接触点,而非会导致破坏的单个接触点。影响温和分散的效果的主要因素是研磨珠大小,随着直径减小,研磨珠数目大量增加,其与物料的接触大大增加,同时单个研磨珠的重量和能量大大降低。另外,随着研磨珠直径减小,研磨珠之间的空间也相应减小,起到过滤作用,阻挡住大体积的凝聚物,将其打碎至初始大小。这些作用使粒子具有均一性,减少粒子损坏,同时保持了生产速度。NETZSCH公司的MicroCer珠磨机就采用了温和分散的方法珠磨机的优点:很好地控制粒径、大大降低成本、可大规模生产、活性成分零污染或极少污染、生产过程具重现性、产品满足美国cGMP要求等。珠磨机存在的问题:(1)研磨过程中研磨珠及研磨室溶蚀,造成污染。为解决该问题,可根据不同用途选择研磨材料,如玻璃、Al同时,选择珠磨机时,还应考虑机器能否满足一些重要条件:(1)设备规格必需符合工作要求,且必须是规模化的。新型珠磨机允许使用直径小至100μm的研磨珠,同时性能有所提高,在低电机转速(防止纳米粒损坏)、低能耗的情况下达到足够产量,而且最终能够处理和除去研磨介质;(2)理想的珠磨机应该有“栓塞流”,这样任何批次产品都不会绕开研磨过程,且所有材料以相同速度通过机器,使原料研磨均匀、滞留时间一致。然而由于珠磨机中存在湍流,以上理想状态不可能实现,采取快速多程操作可达到窄粒径分布;(3)以珠磨机生产纳米产品最重要的是选择适合的研磨珠和研磨室,避免污染产品。研磨区域应以良好的材料铸造。研磨珠的材料可以是塑料、玻璃、Al1.2高压均质法制备在制药行业中,亚微乳、脂质体以及混悬剂一般均可采用高压均质法制备。在20世纪90年代中期,人们又开发了以高压均质法制备药物的纳米混悬液1.2.1原理1.2.1.纤维增强材料在活塞—裂隙均质机中,粗混悬液最初置于直径约3cm的金属筒中,液体经活塞推进(压力10~150MPa)穿过狭小的均质裂隙(一般5~20μm,取决于使用的压力和分散介质的黏度),因受到强大的剪切力、冲击力作用而被粉碎。此外,空化效应也利于减小粒径。根据伯努利方程,流体速度和动压力随管径减小而急剧增加,裂隙中静压力低于室温下水的蒸汽压,水在裂隙中沸腾并形成气泡,导致产生强大的压力波。混悬液离开裂隙时,静压力增加至正常的大气压,水停止沸腾,气泡破裂,再次造成激波,进一步减小被粉碎粒子的粒径APV公司的活塞—裂隙均质机Gaulin5.5的生产能力为160L/h,Rannie55为600L/h,工作压力为150MPa。其他供应商还有Avestin1.2.1.降低液滴和粒子粒径,提高液滴和粒子粒径,导致空化效应喷流原理是利用两股液流相互撞击,产生极大冲击力,从而降低液滴和粒子粒径,同时空化效应可能也起了作用。美国Microfluidics活塞—裂隙式高压均质机、喷流式高压均质机工作原理如图2。1.2.2媒体选择1.2.2.水乙醇均质法多年来,人们认为空化效应是高压均质过程中减小粒子粒径的主要力量,因此大多数来自不同应用领域的高压均质专利均把水作为分散介质。20世纪90年代后期,人们发现使用具有低蒸汽压的非水介质(如油和液态聚乙二醇)的均质机也能有效地减小粒子粒径。实际上,有研究认为空化效应对于降低粒径并非必不可少,对于低蒸汽压的液体,裂隙中的空化效应大大降低或完全消失,起主要作用的是液滴或粒子的碰撞以及裂隙中拥有巨大动能的高度湍流产生的剪切力。药物在水或非水介质中均质后,还可在分散介质中进一步均质,从而得到纳米药物混悬液。对于某些药物剂型而言,采用非水介质进行均质有很大优势。比如在聚乙二醇或油介质中制备得到的纳米药物混悬液可以直接灌注至软胶囊中;在水—乙醇混合液中制备药物纳米混悬液与纯水相比,可以在较温和的条件下进行喷雾干燥;在水—甘油混合物(无水甘油占2.25%)中均质可得到等渗药物纳米混悬液,直接用于注射。1.2.2.灌装至纳米颗粒此外还有在熔融固体介质(如PEG2000)中制备纳米药物的方法。首先,向熔融介质中加入药物粉末和表面活性剂,得到预混悬液。然后,在温控均质机中直接将高温预混悬液均质。达到期望粒径和粒径分布后,利用程序降温使混悬液在室温固化,如图3所示,得到的纳米粒子可以灌装于胶囊中,也可进一步与其他辅料混合进行压片。熔融高压均质法的显著优点:(1)随着熔融介质的固化,药物纳米粒固定于介质中,从而减小或避免了粒子接触和随后的融合/生长,很好地解决了纳米药物储存稳定性的问题;(2)整个制备过程无水参与,避免了药物降解;(3)其加工时间短,一步成型,也便于规模生产。熔融高压均质法的缺点:混悬液的固含量较高时(如>30%)黏度增加,使其在裂隙处的流动性下降。GEA目前,“从大到小”制备纳米药物的技术发展已较为成熟,大部分的上市纳米药物都是采用此法制备的。2非润湿性模板粒子复制技术实际上,“从小到大”即是传统的沉淀法,采用此法制备纳米药物时,溶液中的分子结合,形成细小的纳米粒子正在开发中的超临界流体技术本质上也是一种沉淀法,其中RESS-SC(RapidExpansionofSupercriticalSolutionSolidCosolvent,用固体共溶剂的超临界溶液技术)和SAS-EM(SupercriticalAntisolventEnhancedMasstransfer,超临界抗溶剂强化传质技术)是很有前景的纳米药物生产技术沉淀法的不足之处然而,“从小到大”方式制备纳米药物仅局限于实验室规模,市场上还没有药物是以该技术生产的。目前,一些新的“从小到大”制备方法正在开发中,与传统的沉淀法相比应用范围更广,更适合大规模生产。2004年由JosephDeSimone和其团队开发的PRINT非润湿性模板粒子复制技术(Particlereplicationinnonwettingtemplates,PRINT)是一种新的“从小到大”纳米粒制备技术。它对微电子产业中的光刻技术进行了改进,利用一个能进行高分辨率压印光刻(一项源自微电子产业的新兴技术)的低表面能的含氟聚合物模板制备精确大小的纳米药物。PRINT技术制备纳米药物的过程如图4所示,主模板(灰色)利用高级光刻技术制造。将一种独特的含氟聚合物(绿色)置于主模板表面,待其发生光化学交联,然后剥下,得到含精确微米或纳米级空穴的模板。通过毛细管装填用液体物质(红色)填充空穴,待其转化至固体后,让模板与一种收获膜(黄色)接触,阵列状的粒子(红色)可从模板(绿色)上转移,以方便进一步的处理、化学修饰或分析。此时,将收获膜与粒子分离就能得到可自由移动的粒子或稳定的粒子分散液。PRINT技术可严格控制粒子大小、形态和表面性能,是可用于设计和制备纳米药物的一种非常有前景的新技术2010年Microfluidics公司申请专利的微射流反应技术(MicrofluidicsReactionTechnology,MRT)作为纳米生产的“从小到大”方法的革命性技术正受到人们的广泛关注。生产过程中,两种以上的反应液经各自加料泵加速,以预定速度进入强化泵,再由强化泵加压以1~10L/min的高速推入微反应器,该流速比现有喷流技术所能达到的高几个数量级,反应液碰撞后产生高剪切力场,能够在纳米级别迅速混合反应物。在不到1s的时间内,分子即排列形成新粒子。产物之后进入冷却装置以防活性损失,最后在收集室收集(如图5)。该技术将高剪切、高压撞击喷气处理器与专业加工装置结合,引导结晶与化学反应,在“从小到大”法制备纳米粒和制药业连续生产方面取得了优异成果。