第二十章-作用血液及造血器官药

第一节抗贫血药

1.定义：贫血是指循环血液中RBC和HB量低于正常值的一种病理(bìnglǐ)现象。2.正常值RBCHB12/L125-160g/L12/L115-150g/L3.诊断标准成年男性血红蛋白<120g/L红细胞<4.5x1012/L成年女性血红蛋白<110g/L红细胞<4.0x1012/L第二页，共五十八页。

贫血(pínxuè)分类1.缺铁性贫血血液(xuèyè)损失后铁过多、铁盐吸收不足，红细胞呈小细胞低血色素性2.巨幼红细胞性贫血叶酸或维生素B12缺乏红细胞呈大细胞、高血色素性白细胞及血小板也有减少及形态异常。再生障碍性贫血因感染、药物、放疗等多种因素引起骨髓造血障碍，导致红细胞、粒细胞及血小板减少；治疗比较困难。第三页，共五十八页。

铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素系统等不能缺少的成分。铁缺乏(quēfá)，会引起小细胞低色素性贫血（缺乏(quēfá)血红蛋白，红细胞内容物少，细胞变小），即缺铁性贫血。

常用(chánɡyònɡ)药物：硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、右旋糖酐铁、富马酸亚铁等一、铁制剂(zhìjì)第四页，共五十八页。1.吸收

（1）口服铁剂以亚铁（Fe2+）形式在十二指肠和空肠上段吸收。（2）影响吸收因素

促进(cùjìn)吸收胃酸（促溶解）；还原性物质维生素C、果糖、半胱氨酸等有助于Fe+++→Fe++）；妨碍吸收胃酸缺乏（抗酸药）；高磷、高钙；鞣酸使铁沉淀，四环素等与铁络合。

【体内(tǐnèi)过程】铁制剂(zhìjì)第五页，共五十八页。2.转运和分布(fēnbù)：由转铁蛋白转运至肝、脾、骨供造血或储存。3.排泄：肠粘膜上皮细胞、胆汁、尿、汗。

需要量：一般1mg/天；行经妇女2mg天；妊娠4-5mg/天。

【体内(tǐnèi)过程】铁制剂(zhìjì)第六页，共五十八页。[作用用途]

Fe3+与转铁蛋白结合复合物，再与胞浆膜上受体结合，通过受体介导的胞饮作用输送至造血组织，酸性环境下释出铁供造血或储存，而释放(shìfàng)出的转铁蛋白恢复其转铁功能。原卟啉Fe3+血红素珠蛋白血红蛋白(xuèhóngdànbái)线粒体当Fe3+缺乏时，血红蛋白合成障碍，导致(dǎozhì)缺铁性贫血。第七页，共五十八页。造成缺铁的原因：营养不良、需要量＞摄入量：妊娠期、儿童生长发育期等；2.铁吸收(xīshōu)障碍(如胃肠疾病胃Ca,胃酸缺乏,长期慢性腹泻等)；3.长期病理性失血如钩虫病、疟疾、痔疮、月经过多等。第八页，共五十八页。铁制剂应用

是治疗缺铁性贫血的特效药。

可用于各种原因引起的缺铁性贫血，但要注意消除病因；治疗效果显著，P.O铁剂一周，血液中的红细胞即可上升，10-14天达高峰，2-3W后HB明显上升。但达正常(zhèngcháng)值需1-3个月。为使体内铁贮恢复正常(zhèngcháng)，待HB正常(zhèngcháng)后尚需减半量继续服用2-3月。第九页，共五十八页。[制剂(zhìjì)类型及选用]硫酸亚铁：片剂，吸收率高，适用于一般人的轻、中度缺铁性贫血。2.枸檬酸铁胺糖浆：吸收率低但刺激小，用于不能吞服片剂的小儿。3.右旋糖酐铁：针剂，适用重症患者(huànzhě)或口服不能耐受者。第十页，共五十八页。[不良反应]小儿服用1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，呕吐(ǒutù)、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。急救措施为以磷酸盐或碳酸盐洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁；对症处理等。l.胃肠道反应多见，饭后服可减轻；2.引起(yǐnqǐ)便秘，铁与肠腔中硫化氢结合，硫化氢对肠壁的刺激减少而致便秘；3.肌注可致局部刺激疼痛；4.过量可致铁中毒。第十一页，共五十八页。二、叶酸

属于水溶性B族维生素，广泛存在动、植物中，肝、绿色蔬菜含量高。少量可由结肠细菌合成，人体必须从食物(shíwù)中获得叶酸。

吸收部位：12指肠和空肠上部。需要量：50-200µg/日；孕妇300-400µg/日

作用：食物中的叶酸进入体内，在二氢叶酸还原酶作用下形成有活性的四氢叶酸，作为甲基、甲酰基等一碳基团的传递体，参与嘌呤、嘧啶等物质的合成。第十二页，共五十八页。叶酸缺乏则一碳基团缺乏，影响核苷酸的合成，最明显的是胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，导致DNA合成减少(jiǎnshǎo)，细胞分裂与增殖抑制，由于对RNA和蛋白质合成影响较少，使细胞DNA/RNA比值下降，出现细胞增大、胞浆丰富、细胞核中染色质疏松分散。红细胞最为明显，数量减少(jiǎnshǎo)，发育、成熟停滞，表现为巨幼红细胞性贫血。而其他增殖迅速的组织（如消化道）细胞增生也受抑制，出现胃炎、舌炎、腹泻等症状。第十三页，共五十八页。5—甲基四氢叶酸(yèsuān)

叶酸、vitB12的代谢(dàixiè)及它们的关系B12叶酸(yèsuān)还原酶胸腺嘧啶脱氧核苷酸第十四页，共五十八页。临床(línchuánɡ)应用1.巨幼细胞性贫血：用于各种原因(yuányīn)引起叶酸缺乏所导致的巨幼红细胞性贫血；（1）营养不良或妊娠、婴儿期：叶酸为主，辅以VitB12(促进四氢叶酸的循环利用)；（2）叶酸拮抗药所致巨幼红贫血(甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等)：需用甲酰四氢叶酸钙治疗；2.恶性贫血：以VitB12为主,叶酸只能纠正血象，不能改善神经症状，为辅助治疗；叶酸(yèsuān)第十五页，共五十八页。三、维生素B12

为一类含钴的维生素，广泛存在于动物内脏、牛奶(niúnǎi)、蛋黄中；植物不含B12；人体本身不能合成，因此完全依赖食物来源。需要量：1-2µg/日；孕妇、哺乳期3µg/日。体内过程：维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。

VitB12缺乏主要见于：肠道吸收不良：缺乏内因子、肠粘膜吸收功能障碍；机体需要量增加：没能及时补充；第十六页，共五十八页。[药理作用]：作为辅酶，参与多种生化反应。1.促进四氢叶酸循环利用

缺乏B12四氢叶酸利用↓，进而DNA合成↓，致巨幼红细胞性贫血。2．参与神经髓鞘脂质合成，维护神经功能5’脱氧腺苷B12↓甲基丙二酰辅酶A→琥珀酰辅酶A→进入三羧酸循环。合成脂蛋白，保持有髓鞘神经纤维结构和功能的完整。缺乏B12影响神经（中枢(zhōngshū)、外周）正常发育。第十七页，共五十八页。临床(línchuánɡ)应用1.主要(zhǔyào)治疗恶性贫血；2.也用于巨幼红细胞性贫血；3.用于神经炎、神经萎缩、神经痛等；4.辅助治疗肝脏疾病、白细胞减少症、再生障碍性贫血、小儿生长发育不良等；

不良反应：本身无毒，偶见过敏反应，甚至过敏性休克。第十八页，共五十八页。

第二节促细胞(xìbāo)增生药

用于治疗各种细胞减少症，尤其是粒细胞减少症；血液(xuèyè)白细胞正常4.0×109/L，低于即可确诊。

引起白细胞减少的原因很多，常见有苯中毒、使用抗癌药、放射线、解热镇痛药、感染、过敏反应等。

促进细胞增生药临床疗效多数不佳，治疗应以祛除病因治疗为主，合用促进细胞增生药。目前临床常用促细胞增生药：除维生素B4、鲨肝醇外。第十九页，共五十八页。红细胞生成素来源：由肾脏近曲小管管周细胞产生的一种糖蛋白；临床应用的是重组人红细胞生成素；作用：与红系干细胞表面受体结合→细胞内磷酸化及↑Ca2+→红细胞增生和成熟，并促使(cùshǐ)网织细胞从骨髓中释出。应用：静注或皮下注射，治疗慢性肾性贫血；化疗、艾滋病药物引起的贫血。不良反应：血压升高(主要有与红细胞快速增加，血粘度增高有关)；血凝增强。

第二十页，共五十八页。粒细胞集落刺激(cìjī)因子（G-CSF）来源：1.生理：由血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白；2.药用的是由大肠杆菌产生的重组人G-CSF药品名：非格司亭(重组人粒细胞集落刺激因子)作用：刺激、并促使中性粒细胞成熟(chéngshú)，从骨髓释出，增强其趋化和吞噬功能；对巨噬、巨核细胞影响小；应用：粒细胞缺乏症，包括骨髓移植、化疗引起，及骨髓发育不良或骨髓损害引起；不良反应：可产生轻、中度骨痛及局部反应。第二十一页，共五十八页。粒细胞/巨噬细胞集落刺激(cìjī)因子（GM-CSF）来源：药用的是从酵母菌产生的重组人GM-CSF；作用：刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞集落形成和增生(zēngshēng)；对红细胞增生也有影响；药品名：沙格司亭(重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子,GM-CSF）应用：用于骨髓移植、化疗、骨髓造血不良、再障或艾滋病有关粒细胞缺乏症；血小板减少。不良反应：引起骨痛、流感样症状、发热、腹泻及呼吸困难等。第二十二页，共五十八页。第三节止血药和抗凝血药止(凝)血药：使出血停止；治疗各种出血性疾病；抗凝血药：阻止血液凝固，治疗血栓性疾病；血液能在血管中正常流动，有赖于机体的凝血系统和纤溶系统保持动态平衡。如果动态平衡被打破则可导致出血或血栓形成。凝血过程：是由众多凝血因子参与的生化反应过程。包括(bāokuò)内源性和外源性凝血。纤溶过程：凝血过程中形成的纤维蛋白的溶解过程。凝血过程(guòchéng)和纤溶过程(guòchéng)示意图第二十三页，共五十八页。一、

促凝血药（一）促进(cùjìn)凝血因子生成药

维生素K基本结构为甲萘醌。包括:K1：存在于植物中K2：来自肠道细菌(xìjūn)合成K3：人工合成：水溶性，可口服，也可肌注；K4：人工合成：水溶性，口服；脂溶性，需要(xūyào)胆汁协助吸收；快，久，常注射给药第二十四页，共五十八页。作用：VitK作为羧化酶的辅酶(fǔméi)，参与肝内凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成；促使上述因子的谷氨酸残基γ-羧化过程，这些因子只有被羧化后才具有凝血活性。缺乏维生素K，在肝内只能形成这些凝血因子的前体物质，而无抗凝活性，造成凝血障碍，导致出血发生。维生素K第二十五页，共五十八页。维生素K缺乏引起的出血：1、维生素K吸收障碍：梗阻性黄疸、胆瘘、肝病，慢性腹泻所致出血。2、维生素K合成(héchéng)障碍：早产儿、新生儿出血（合成不足）。长期应用广谱抗生素应作适当补充，以免维生素K缺乏。3、使用维生素K对抗剂引起的出血：香豆素类、水杨酸钠等所致出血。【临床(línchuánɡ)应用】维生素K第二十六页，共五十八页。1.K1注射过快可出现：潮红、呼吸困难、胸痛、血压下降，虚脱；2.胃肠道反应：K3、K4口服易引起；3.溶血：新生儿、早产儿、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏(quēfá)者，大量K3、K4易引起病人溶血。【不良反应】维生素K第二十七页，共五十八页。

二、促血小板生成药

酚磺乙胺（止血敏）【作用机制】1、促进(cùjìn)血小板生成、聚集和黏附2、促进血小板释放凝血活性物质3、增强毛细血管抵抗力【作用特点】止血迅速，长4-6h，弱；对严重者疗效不佳。【应用】用于防治手术出血、内脏出血血小板减少性紫癜及过敏性紫癜等。第二十八页，共五十八页。

三、抗纤维蛋白(xiānwéidànbái)溶解药

氨甲苯酸、氨甲环酸【药理作用】

纤溶酶原(méiyuán)纤溶酶纤溶酶原(méiyuán)激活物氨甲苯酸氨甲环酸（—）大剂量（—）第二十九页，共五十八页。【临床应用】1、主要用于纤维蛋白溶解亢进所致出血，如肝、脾、肺、胰、甲状腺、肾上腺、前列腺等外伤或手术后出血；产后出血。2、尿激酶和链激酶过量引起的出血。

【不良反应】过量可引起血栓形成(xíngchéng)，诱发心肌梗死。

氨甲环酸作用强，效果好，但不良反应多。氨甲苯(jiǎběn)酸氨甲环酸第三十页，共五十八页。

四、收缩(shōusuō)血管的促凝血药

垂体后叶素主要含有缩宫素与加压素【作用与应用】

1.缩宫素收缩子宫平滑肌小剂量催产引产；大剂量产后止血。2.加压素收缩血管平滑肌直接作用平滑肌，小动、静脉及毛细血管收缩，尤其对肺、肠系膜显著，用于肺出血和门脉高压引起的上消化道出血；抗利尿作用，治疗尿崩症。第三十一页，共五十八页。垂体(chuítǐ)后叶素【不良反应】1.过敏（猪牛羊脑垂体后叶提取，具抗原性）2.静滴快，血压升高(shēnɡɡāo)和诱发心绞痛等；高血压、冠心病、心衰禁用。

安特诺新（安络血）降低毛细血管通透性，促进(cùjìn)血管断端收缩，止血；主要用于血管通透性增加所致出血：过敏性紫癜、鼻衄、视网膜出血。第三十二页，共五十八页。二、抗凝血药（一）抑制(yìzhì)凝血过程药

肝素【来源及体内过程】肝素最早是从动物肝脏提得；药用肝素由动物（猪、牛等）小肠粘膜和肺提取一种多糖硫酸酯；分子量大（5000-30000），有大量硫酸根，大量阴电荷，呈强酸性。口服无效（分子量大，不易跨膜转运）肌注引起局部血肿，皮下注射吸收差，一般多采用静脉给药；

主要在血管，分布少；肝内代谢，极少以原型从肾排泄；抗凝活性T1/2随剂量增加而延长。

第三十三页，共五十八页。肝素(ɡānsù)【药理作用】1.抗凝血作用：作用复杂，对凝血过程的多环节都有抑制作用，产生强大的抗凝作用。抗凝血机制：①增强(zēngqiáng)抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）活性；②抗血小板聚集和粘附；作用特点：快，强，短，体内、外均有作用；2.调血脂：分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。3.抗炎、抗血管内膜增生作用

抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)与凝血酶（Ⅱa）及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子结合，形成复合物并使其丧失凝血活性。当肝素与ATⅢ后，使ATⅢ构形改变，活性部位充分(chōngfèn)暴露，与上述凝血因子的结合反应速度提高1000倍，加速灭活凝血因子的作用也提高1000倍。第三十四页，共五十八页。[临床应用]1.防治(fángzhì)血栓栓塞性疾病：用于防治脑血栓、肺血栓、静脉血栓、心肌梗死等，防止血栓的形成、扩大；

无溶血栓作用，使用越早越好（对血栓无效）。2.弥漫性血管内凝血早期使用，可避免过度消耗凝血因子，致继发出血，并防止微血栓形成，改善微循环血液供应；后期（低凝）不用。3.用于体外循环、血液透析、心导管操作等。第三十五页，共五十八页。[不良反应]

1.过量自发性出血：皮肤粘膜出血、伤口出血等；经常监测(jiāncè)“凝血活素时间”，是正常值1.5-2.5倍为宜；出血轻者停药，不需处理，重者停药，并注射鱼精蛋白对抗（低分子、强碱性），与酸性肝素形成复合物，1mg中和肝素100u，每次<50mg。

2.过敏（偶见）：药热、哮喘、寻麻疹。

3.长期使用可脱发、骨质疏松。

禁忌：出血性疾病、孕妇（死胎），肝、肾功不全。第三十六页，共五十八页。

华法林（苄丙酮香豆素）

新抗凝（醋硝香豆素）同属香豆素类，为人工合成的口服抗凝血药。【体内过程】

华法林：口服吸收完全，全身分布，生物利用度>95%，99%以上和血浆蛋白结合，1-1.5h血药浓度达高峰，t1/240h。【药理作用】化学结构与VitK相似，为其拮抗药，拮抗维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的羧化过程，使这些凝血因子无法活化(huóhuà)，仅停留在前体阶段(无活性)，而产生抗凝的作用。

抗凝血特点:体内抗凝，体外无效，起效慢；作用持续时间长。

肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体物质必须在氢醌型VK存在下，经羧化酶作用，使谷氨酸的残基

羧化，上述凝血因子才能活化。羧化反应后，氢醌型VK转变为环氧型VK，环氧型VK再经环氧还原酶作用，还原成氢醌型VK，继续(jìxù)参与羧化反应。华法林抑制肝脏环氧还原酶，阻止Vit.K的环氧型转变为氢醌型，打断了Vit.K的再利用，影响凝血因子的活化，产生抗凝血作用。

对已经合成的具有活性的凝血因子无拮抗作用；需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方(hòufāng)能显效——体外无效，显效慢；

停药后需合成新的凝血因子才具有作用，而恢复正常水平需一定时间——作用持续时间长。第三十七页，共五十八页。【应用】

用途与肝素类似。1.用于防治血栓栓塞性疾病：可防止血栓的形成和发展；起效慢，开始(kāishǐ)时先与肝素合用，经1-3d华法林产生药效后停用肝素；2.预防手术后血栓形成：用于心肌梗死、风心病、心瓣膜手术、关节固定术等，防止血栓形成、扩大。【不良反应】

作用持久不易控制，导致自发性出血（5%）；每日监测凝血酶原时间，控制在25-30s。如有自发性出血，停药，大量VitK对抗；严重者还要输血，以补充凝血因子。第三十八页，共五十八页。

枸橼酸钠

体外抗凝剂，不能用于体内抗凝；

作用：枸橼酸根离子与血浆Ca2+形成一种难以解离的可溶性络合物，降低血中Ca2+，妨碍Ca2+的促凝作用而使凝血过程(guòchéng)受阻。

主要作为库血保存的抗凝剂，2.5%枸橼酸钠10ml抗100ml血不凝。

大量输血（>1000ml）或输入速度过快，机体不能通过氧化作用及时消除枸橼酸根，可引起血Ca2+降低，导致手足抽搐、心功不全、血压降低等。第三十九页，共五十八页。

（二）促进纤维蛋白溶解药（溶栓药）

链激酶、尿激酶纤溶酶原

纤溶酶溶解血栓(xuèshuān)作用无特异性，易致出血。第四十页，共五十八页。

促纤维蛋白(xiānwéidànbái)溶解药（溶栓药）

-

纤溶酶原+++

纤溶酶

纤维蛋白降解(jiànɡjiě)产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解(jiànɡjiě)产物

促纤维蛋白溶解药使纤溶酶原→纤溶酶→降解(jiànɡjiě)纤维蛋白和纤维蛋白原→限制血栓增大和溶解血栓，也称溶栓药氨甲苯酸血液激活物尿激酶链激酶第四十一页，共五十八页。

链激酶（溶栓酶，SK）

1.来源：由β-溶血性链球菌培养液中提得的蛋白制剂；目前也能DNA重组技术生产。具有抗原性。

2.作用(zuòyòng)：SK+纤溶酶原→复合物↓

纤溶酶原——纤溶酶→溶解血栓，

对形成已久，并已机化的血栓难已发挥作用。因此，治疗越早溶栓效果越好，对6h以内应用疗效最佳。第四十二页，共五十八页。

3.应用：急性血栓栓塞性疾病，如急性肺动脉栓塞、脑栓塞、急性心肌梗死和深部静脉血栓形成等。

急性心肌梗死：静点或冠状动脉内注射，在血管(xuèguǎn)再通后再持续滴注1小时，停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物(如阿司匹林)等治疗。第四十三页，共五十八页。【不良反应】1.过量出血：皮肤、粘膜出血，偶见颅内出血，严重者可注射(zhùshè)氨甲苯酸对抗。2.

链激酶可致过敏反应：皮疹、发热等，甚至过敏性休克。3.IV过快可致低血压。【禁忌症】

有出血倾向，胃、十二指肠溃疡，分娩未满4周，严重溶血，新近创伤，严重高血压，癌症患者。第四十四页，共五十八页。

尿激酶1.来源：肾细胞合成，人尿中提取，无抗原性，不引起过敏反应。2.

作用、用途与链激酶相同，作用弱。

仅用于链激酶过敏者。不良反应和禁忌症同链激酶。

蝮蛇抗栓酶1.来源：蝮蛇毒中分离的一种酶制剂。2.作用：抗凝血、抑制(yìzhì)血栓形成和溶栓作用。3.应用：主要用于脑血栓，也用于急性心肌梗死（静滴）、脉管炎、视网膜血管栓塞等。第四十五页，共五十八页。（三）抗血小板药

血小板被多种因子如凝血酶、AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活。发生与血管壁胶原粘附(zhānfù)，释放ADP,导致聚集，促进血栓形成。血小板还合成、释放花生四烯酸，参与形成血栓素（TXA2），促进形成血栓。

抑制血小板粘附、聚集等可产生抗凝血左右。

第四十六页，共五十八页。乙酰水杨酸（阿司匹林）

1.50-75mg/d，抑制环加氧酶；在血小板:对酶不可逆性抑制——TXA2生成↓，抗血小板聚集；在血管(xuèguǎn)内皮：对酶的抑制作用小，对前列环素（TXA2对抗物）影响不明显。

2.应用：防治血栓栓塞性疾病：如急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、一过性脑缺血（复发率↓，再梗死率↓，死亡率↓）。第四十七页，共五十八页。

双嘧达莫（潘生丁）1.作用：环磷腺苷（cAMP）↑(1)抑制血小板磷酸二酯酶，使cAMP降解↓；(2)抑制腺苷摄取→激活腺苷环化酶(AC)，使cAMP↑;

抗血小板粘附、聚集，作用弱。2.应用：防治血栓栓塞(shuānsè)性疾病，与阿司匹林合用效果好；预防心脏术后血栓形成，常与华法林合用。

第四十八页，共五十八页。第四节血容量(róngliàng)扩充药高分子化合物，维持(wéichí)血浆胶体渗透压、体内消除慢、无抗原性。右旋糖酐：为葡萄糖聚合物

右旋糖酐70中分子量（7.5万）右旋糖酐20，40低分子量（2～4万）右旋糖酐10小分子量（1万）

治疗(zhìliáo)休克、补液第四十九页，共五十八页。药理作用1.扩充血容量(róngliàng)（中分子）：血浆胶体渗透压↑，吸收细胞外液的水分进入血管→血容量↑；