头孢菌素类抗生素的合成研究进展

头孢菌素类抗生素的合成研究进展

1合成体外药物氨基乙醇抗生素是一种低毒、高效、抗冠层设计的抗生素。这是世界上抗生素合成的一个重要课题。7-氨基乙醇酸酪氨酸（rcl）、7-氨基-3-羟色胺（7-aca）和7-氨基丙烯酸（7-aca）是合成头孢菌素的三大母核。其中GCLE的结构式如下:根据以往的合成方法及应用研究发现,7-ADCA的合成研究已取得较大进展,但由于其C-3位的甲基难以再进行化学修饰,从而限制了其他官能团的引入。7-ACA一般从头孢菌素C(CPC)经酶法裂解而得,目前中国对7-ACA的需求大部分依赖于进口,因而成本较高,限制了以7-ACA为中间体的头孢类抗生素的生产。现在GCLE的研究开发已逐渐成为抗生素工业的热点之一。因为它以青霉素G钾盐为起始原料,价格便宜,最重要的是其C-3位上连接的是-CH国际上只有日本大土冢公司实现了工业化生产,国内有天津药物研究院,清华大学,湖南化工研究院等单位开发GCLE的合成研究工作。2电解闭环方法有关GCLE的合成主要有三种方法。第一种由S.Torii等提出的经开环,再电解闭环的方法;第二种可由3位的环外双键卤化而制得;第三种是3位含-CH2.1氮杂丁酮-亚酯的合成以青霉素为原料,经氧化反应得青霉素亚砜,酯化形成青霉素亚砜酯后,再与苯亚磺酸盐反应,开环生成氮杂丁酮亚磺酸中间体,然后电解含有硫酸的饱和食盐水,用其产生的氯化剂进行氯化,最后氨解闭环形成GCLE。主要反应方程式为:2.1.1路径双氧化剂为过氧化氢类化合物过氧乙酸氧乙酸氧乙酸钠国内外有关此氧化反应的研究较多。常用的氧化剂有高碘酸及其钠盐,臭氧,过氧化氢、间氯过苯甲酸,单过氧邻苯二甲酸,过乙酸等有关文献报道了采用30g青霉素G钾盐和18.2gNaIO另有报道采用过氧乙酸为氧化剂,具体方法是:用自制的高质量分数双氧水[W(H2.1.2青霉烷的合成酯化时在青霉素亚砜2位羧基上引入一个对甲氧基苯基,避免在氧化时生成的头孢烷酸在扩环时发生脱酸或其它副反应。文献提出在100ml茄型瓶中加入青霉素G钾盐11.6g(0.03mol),新蒸馏的DMF50ml和新蒸馏的溴化苄4.28ml(0.03mol)。在室温下搅拌4h,过滤,滤液倒入150ml冰水中,搅拌静置后,弃去乳状物(DMF-水),所得油状物即为酯化产物2.1.3环过程中此病理的分离在下一步的电解过程中,应该有一个基团能保护C-4位的硫烃,使之不参与反应,在最后的闭环过程中此基团又要比较容易离去。有文献通过实验比较了几种基团对此步反应的效果,发现苯亚磺酸盐适合,它与青霉素亚砜酯反应,开环生成氮杂丁酮亚磺酸中间体在GCLE的合成中,最关键的步骤就是氯化,S.Torii报道了电解含有硫酸的饱和食盐水,用其产生的氯化剂进行氯化2.1.4氨基化合物封闭合成gcleS.Torii提出取0.1mmol上述氯化产物,以0.5mlDMF为溶剂,通入0.3mmolNH2.2acl-ki法有文献报道了这种方法,经过氧化、酯化、扩环,还原和溴化五步反应,还原亚砜使用ACL-KI体系,用DBU-BrLillyEli公司2.33级ch有文献报道了这种制备方法2.4晶的稳定验算由于GCLE分子中有一个活性的氯原子,所以它在油状时是不稳定的。在室温下它会释放出盐酸,加速了它的分解。如以结晶的形式,在温和的条件下能稳定存在较长时间。大土冢公司报道了在1L的梨形烧瓶中加入600ml甲醇,冷却至3℃,用120ml?DMF溶解120g油状的GCLE,将此混合溶液逐滴滴入到充分冷却了的甲醇中,搅拌30min,使GCLE以结晶形式析出,减压蒸馏过滤析出物,用甲醇洗涤,减压下干燥,得到120gGCLE晶体3witing合成废水GCLE作为一种新型的合成头孢类抗生素的中间体,与7-ADCA,7-ACA相比,具有更突出的反应活性,因为Cl原子更易被众多的亲核体所取代,与适当的胺反应能合成季胺盐型的头孢药物,通过Witting反应,形成3位含乙烯基的头孢类药物。具体的药物有:7位的酰基,3位的酯基经过官能团的修饰,还能形成许多更有实用价值的中间体,如:4合成第三代溶消菌素头孢类药物的应用每年都呈现上升趋势,因此用于合成它的各种中间体的研