美国创新药物研发模式对我国的启示

美国创新药物研发模式对我国的启示

医学行业已成为美国和其他西方工业化国家的第四大主要产业，先后拥有工业、银行、电子和通信行业。美国政府正努力加快建设国家医药创新体系,优化完善医药科技创新政策环境与宏观管理机制,不断加大生命科学和医药研发投入,在确保公众用药安全有效的同时积极鼓励医药科技创新,促进医药经济和医药产业的发展,进一步巩固其在世界制药行业的领先地位。目前,美国已形成了以政府监管调控、组织协调、服务引导为保障,市场需求为导向,制药企业为主体,科研院所和大学积极参与,法规体系健全,投融资体系完善,分工合理,衔接配套,管理科学的创新药物研发技术、管理和金融体系,对其医药产业的繁荣与发展发挥了至关重要的作用。我国医药的产业状况和自主创新能力与发达国家相比有很大差距,研究基础薄弱,科研投入严重不足,创新能力低下,原创性成果少。党的十七大报告把提高自主创新能力,建设创新型国家作为国家发展战略的核心,要求加快建设以企业为主体、市场为导向、产学研相结合的技术创新体系,引导和支持创新要素向企业集聚,促进科技成果向现实生产力转化。因此,对于我国制药行业而言,必须立足我国当前国情,加速建设医药创新体系,从源头上为提高我国新药创制能力提供法律和政策保障,努力促进制药企业转变为创新药物研发的主体,实现我国由制药大国向制药强国的跃变。1开发企业与研发企业之间的合作经过多年发展,美国现代制药行业形成了完善的药物创新技术体系。美国从事创新药物研究与开发的主要力量是研究院所和大学、中小型生物技术公司及大型制药企业等,按照创新药物研发技术链条形成了分工合作,相互衔接的药物创新技术体系,并通过专利保护、技术转移、资本市场操作等途径,促使创新药物研发成果从上游向下游过渡,从实验室向市场推进。1.1从研究成果到上市药品的发首先是美国联邦政府通过资助美国国立卫生研究院(NIH)和大学开展医学和生命科学的相关基础性研究,对疾病发生机理进行深入广泛的探索,寻找药物靶标和发现先导化合物,这是创新药物研发的起点,也是最具创新性和探索性的过程。NIH和大学采用专利保护和技术成果商品化的方式,将初期研究成果转让给中小型生物技术公司。然后,中小型生物技术公司对早期成果进行孵化,最终再由大型企业通过收购、兼并和建立战略联盟等方式将前期研究成果转变为上市药品。科学家在基础研究领域的成果,在NIH和大学、小型生物技术公司和大型制药企业之间进行传递,逐步转变为先导化合物和候选药物,最终完成注册上市,这个过程可以抽象地概括为接力赛模式,实质上是美国医学和生命科学基础研究成果产业化的实现途径,这也是当前西方发达国家普遍采取的新药研发模式。1.2国家级有影响的医学研究美国有世界上最著名的大学和科研院所,这些大学和科研院所基本是由联邦政府资助,其研究方向偏重于医学和生命科学的基础性研究工作,美国有60%的基础研究是由大学和科研院所完成的。NIH是联邦政府资助的国家级科研机构,集医学科研和行政管理于一身,是美国在医学基础研究和应用研究,以及技术开发方面资助力度最大的联邦机构,其主要使命是促进生物医学研究,并支持其他各种促进医学进步的基础研究,提高罕见疾病和常见病的预防、诊断和治疗水平,为广大公众健康服务。美国NIH和大学等相关科研机构在医学、生命科学和创新药物早期研究中发挥着巨大的支撑作用,如艾滋病治疗药物齐多夫定(Zidovudine)、促红细胞生成素(Epogen)、抗肿瘤药紫杉醇(Taxol)等一大批具有重大意义的创新药物研发成果均是在政府资助的科研机构和大学完成了早期基础研究和筛选。1.3美国科技大学的情况中小型生物技术公司是美国医药科技创新的重要力量。一项统计表明,美国中小企业的创新成果几乎是同期全国创新成果的50%以上,美国中小型生物技术公司具有灵活、反应迅速和高效等特点,是美国国内最为活跃、最具成果转化能力的机构,在美国医药创新技术体系中发挥着技术转移和成果孵化的作用,是科研院所、大学和大型制药企业之间的一个必不可少的中继站,是联系科研院所、大学和大型制药企业的枢纽。中小型生物技术公司能够通过对科研院所和大学早期研究成果进行梳理和评估,来对发展前景好,市场潜力大的成果进行孵化,并在取得进一步研发成果后采取自行研发上市、技术转让或建立合作关系等方式将新药研发成果推向市场。美国著名的安进(Amgen)公司建立之初是一家小型生物技术公司,通过对重组EPO进行研究后获得FDA批准并推向市场,公司籍此成为首个进入财富500强的生物技术企业。1.4大型制药企业进行原始创新的必要性和成本很高,单次创新成本较高,在大型制药企业中进行科技创新的主要美国制药行业的市场集中度较高,形成了以辉瑞、强生和默克等大型跨国公司为龙头的制药企业。美国大型制药企业是创新药物研发投入的主体,在创新药物研发过程中,尤其是在临床研究阶段发挥着重要的作用。大型制药企业根据自身发展战略和优势,主要采取专利授权、合并和收购以及建立战略联盟等方式,对中小型生物科技企业的成果进行收购,然后按照高效的创新药物研发管理机制和畅通的市场渠道,将中期成果进一步研究成熟后推向市场。同时也存在美国大型制药企业直接与科研院所和大学建立战略联盟关系,对大学和科研院所进行直接投资,获取早期研究成果,并经过自身孵化成熟。大型制药企业进行原始创新的成本大于科研院所和中小型生物技术公司,风险更高,原始创新动力相对不足。因此,美国的大型制药企业是医药创新技术链上的终端,是技术成果转移到市场之间的一个节点。2核心组成部分和重要保障美国政府历来重视创新,注重建设国家创新体系,而法规体系是美国创新体系的核心组成部分和重要保障。美国政府通过制定完善一系列层次清晰、相互配套、有机衔接的法规体系,从国家宏观科技管理体系机制、行政政策、经济金融和工业商业等各个层面鼓励国家实施创新,在法律层面保障和促进创新。2.1药品专利和专利保护均有提升知识产权保护制度是美国医药创新体系的重要组成部分。美国是世界上实行知识产权制度最早的国家之一,现已基本建立起一整套完备的知识产权制度。美国《宪法》规定国会有权“保障著作家和发明人对各自的著作和发明在一定期限内的专有权利,以促进科学和实用艺术之进步”。1790年,美国颁布出台第一部《专利法》,其后进行多次修订完善,专利已经成为美国社会的一个重要组成部分,美国通过的合理专利制度保护发明人的权益,鼓励各个行业实施发明创造,推动社会的进步,知识产权保护对科技进步和经济发展有着举足轻重的作用。美国宾夕法尼亚大学经济与技术研究中心的埃德温·曼斯菲尔德曾做的一项调查表明:专利制度对制药和化学工业尤为重要,如果没有专利保护,60%的药品不会被研制出来。美国对药品和化学物质实行专利保护,促进了制药企业在市场竞争中利用技术创新和知识产权获得最大效益和市场份额。美国对于药品的专利保护时间为20年,考虑到创新药物研发期间消耗了大量时间,为了提升制药企业的研发积极性,1984年通过了著名的Hatch-Waxman法案,即《药品价格竞争和专利期恢复法案》,可以在一定条件下延长对药品的专利保护,来弥补部分新药研发和FDA审批消耗的时间。该法案颁布后,药品的有效专利期由原来的平均9年延长到现在的11.5年,最长延长5年专利期的药品占全部新药申请的9%,延长3年以上专利期的达到34%。此外,美国国会还授权FDA对一些药品实行非专利保护,给予企业一定时限的市场垄断权,如《罕见病法案》规定的7年,新分子实体5年和儿童用药6个月的市场垄断权等行政保护。美国通过专利和行政批准的市场垄断对新药知识产权进行保护,有力地激发了制药行业的创新热情,对创新药物研发起到了巨大推动作用。2.2技术转移与商业化美国十分重视技术转移,为了促进科研院所、大学和工业界之间进行充分合作,加速科技成果的转移和转化,美国先后颁布出台了一系列促进技术创新和技术转移的法案,努力完善的技术转移机制。美国技术转移法规体系以1980年《拜-杜法案》、《斯蒂文森-魏德勒法案》(后改名为《1996年美国联邦技术转移法》),1982年的《小企业技术创新进步法》,1984年的《国家合作研究法》,1988年《综合贸易与技术竞争法》,1995年《国家技术转让促进法》和2000年《技术移让商业化法》等为核心,在知识产权权属和操作运行,以及促进小企业创新和加强合作研究等方面进行规范,形成了完善的促进技术转移法律体系,实现了基础研究成果向市场的快速转移和高效转化。以《拜-杜法案》为例,该法案明确了将以政府财政资金资助为主的科研项目成果及知识产权归属于发明或者所在的研究机构,鼓励非营利性机构与企业界合作转化研究成果,研究人员可以分享研究成果,政府保留介入权。该法案改变了过去高技术企业家和知识产权分离的局面,大大增加了研究机构在形成知识产权、推动技术转移和商业化方面的积极性。据调查,1985年,美国高校获得专利589项,到2001年,达到3721项。2001年,签订技术转让合同4058项,技术成果转让费达到10多亿美元,新成立公司494家。由大学技术商业化而产生的年产值在500亿美元左右,能够为近30万人提供就业岗位,并产生50多亿美元的税收。通过这些法律和制度,美国建立起一个完善的,覆盖大学、研究机构和制药企业的技术转移体系,有力地促进了大学和研究机构基础研究成果的产业化和商业化,激发了美国制药产业的创新活力,并使美国逐步取代欧洲成为世界制药工业的中心。2.3科技创新政策环境美国的反垄断相关法律是“自由市场经济”思想的产物,早期的反垄断法因为单纯强调公平竞争,对一些有利于提高市场效率和创新能力的兼并也坚决反对。20世纪80年代开始,美国放松了管制,对企业为增强竞争能力和科技创新而采取的加强垄断力量的一些行为,如兼并等不再像以前那样严格管制。在此背景下,20世纪90年代至今,美国出现了大制药公司的兼并浪潮,在一定程度上促进了企业研发投入和技术创新。此外,美国还制定了如《收入法》、《小企业法》、《小企业投资鼓励法》等一系列经济相关的法规,通过增加国家投入、税收金融优惠等促进企业,尤其是中小型生物科技公司开展研究,有力地推动了创新。美国药物监管部门FDA制定新药注册审批相关办法和管理规定时,也强调采取优先审批等多种措施引导企业注重创新。这些法规在法律和经济等不同层面积极鼓励创新,引导创新要素向企业集聚,在保证不断推出重大新药的同时,有力地保障了创新药物的研发。3创新药物研发的资金缺乏美国占领当前世界制药行业领先地位的主要原因与其对生物医药行业的高投入密不可分。创新药物研发具有高投入、高风险、高回报和周期长等特点,成功研发单个产品的平均费用已高达5亿～10亿美元,需要12年～15年,无论是政府的科技投入还是企业自有资金均无法满足巨额的研发经费需求。在创新药物研发投入中,除了政府的公益性科技经费外,其他各种渠道来源的资金均属于追求利润最大化的资本,而创新药物研制的漫长周期与商业银行、风险投资等逐利性资本流动性、自由性的原则相悖,不符合资本迅速流通并获得利润的要求。当前,世界科技创新已经进入高度市场化和与金融机制相结合的时代,除政府和企业投入之外,美国制药行业能够有效利用国内国际资源建立一整套支持创新的风险投资、天使基金、股票市场等方式募集社会资金,形成相互补充衔接、多层次,多元化的创新药物研发经费投入体系,有效地保障了创新药物研发高额、长期的经费投入。3.1创新药事科技美国政府的科研投入主要包括联邦拨款或资助,以及州政府拨款,其中联邦经费多年来一直保持在一个相当高的水平,远远高于其他国家。联邦政府主要通过美国国立卫生研究院(NIH)、美国科学基金会(NSF)、能源部和国防部对生物医药研究进行资助。NIH的2005年到2008年的经费预算分别为288,277.5,285.87和289亿美元,在美国联邦政府研究与开发投入中的比重仅次于国防,是所有民用科技中投入最多的领域。这些资金中约80%用于资助2000多个研究机构,通过基金或协议的方式,分配到主要大学的科学家手中。各州政府也为高技术产品开发提供经费补贴,许多州设立了科学技术基金会、研究基金会等专门机构,对创新药物研究给予资助。联邦政府还制定减免高技术产品投资税、高技术公司的公司税、财产税、工商税等税收优惠手段,扶持鼓励创新研究。美国政府用于生物医学的科研经费的投入力度大,结构合理,产生了明显的示范功能和放大效应,对科研院所和大学的基础性研究,以及中小生物技术公司的创新药物孵化研究起到了很好的扶持和促进作用。3.2美国制药工业研究开发投入比例高于其他行业美国国家创新体系是建立在私有制为主体的自由市场经济基础之上,大型制药企业是美国医药科技的创新主体,研发投入金额巨大,投入方式多样。制药企业通过自有资金,重点开展新药筛选、临床前和临床研究,获得FDA批准后实现医药成果的销售和盈利。美国制药工业研究开发投入占销售收入的比例高于其他行业,甚至超出电子、通讯和航空等行业。根据美国药品研究与制造商协会(PhRMA)的统计数据表明,其成员公司2005年至2007年的研发投入分别为394、430和445亿美元,总额巨大且增速显著。美国领先的老牌大型专利药品生产企业如辉瑞、强生等的研发投入占公司年销售额的15%～25%之间,非专利药企业如Watson和Mylanlabs等企业研究开发强度比较低,投入强度约为年销售额的7%左右,而部分新兴的生物技术公司的投入强度高达30%以上。企业投入是创新药物研发尤其是开发阶段最为重要的经费保障,成功研发出以“重磅炸弹”为代表的专利药品并带来巨大经济回报,为企业研发下一代产品提供资金支持,形成了良性循环,保障了美国制药企业的可持续发展。3.3社会培养资金是基础社会募集资金是美国创新药物研发经费来源的重要组成部分。美国通过建立风险投资、股票市场、投资银行、债务市场、私人基金等多形式、多层次、多元化的投融资体系,形成了创新药物研发经费来源的重要补充。社会募集资金是有效弥补创新药物研发政府投入和企业投入不足的必要补充,是维系创新药物研发资金链条完整性的必不可少的关键环节。社会募集经费可以通过资本和市场实现对创新方向进行判断,对创新项目进行筛选、预测,寻找和发现确实具有重大创新意义和市场潜力的创新药物进行资助。其中风险投资对于早期的新药研发项目尤其重要,是生物科技公司早期新药研发项目投资的重要渠道。在2003年,全美投资于医药科技的风险资本总额达50亿美元,相当于全年全部风险资本投资的28%。制药企业或生物技术公司通过IPO(initialpublicofferings,首次公开发行)或增发新股等手段从股票市场上募集资金,既可以保障新药研究项目进入临床阶段巨大资金需求,还能为前期投入的风险资本提供最为有利的退出途径。综上所述,美国通过政府、企业、社会融资等各种渠道在创新药物研发的不同阶段介入,满足了创新药物研发高额、长期的经费需求,保证创新药物研发技术链条的衔接,通过产品上市获得利润回报投资者,形成了双赢互利的良性循环。4完善有利于我国药业创新的体制机制与美国相比,我国在前述几个方面存在一定的差距,根据对美国医药创新体系和创新药物研发模式的初步分析,结合当前我国医药行业的实际情况,要实现我国医药行业的健康快速发展,大幅度提升创新药物研发能力,首先必须建立完善我国医药创新体系,从建设有利于创新的法规体系、制定统一协调的国家药物政策,完善医药行业投融资体系、规范医药市场环境等多方面入手,营造有利于医药科技创新的良好氛围,努力探索产学研结合的创新模式,鼓励企业积极参与创新,努力促进企业成为创新的主体。4.1加强对创新药物研发的引导推动产学研结合的目的是为了增强国家技术转移能力,将科研院所和高等院校的早期研究成果更好更快地推向市场,同时也是要求发挥市场的导向功能,实现市场对科技资源的有效配置,建立高等院校、科研院所、制药企业以及市场之间密切互动的关系。因此,首先要深化科研院所体制改革,优化科技评价机制,引导制药企业在资金投入和项目管理上逐步介入创新药物研发,建立科学高效的创新药物研发的项目管理模式,提高创新药物研发效率和规范程度;其次,建立以创新型中小生物技术公司为代表的技术孵化和技术转移机构,搭建高等院校和科研院所与市场之间的连接渠道,增强创新型中小生物技术公司创新药物的孵育功能,提高我国医药行业的技术转移和成果转化能力,加速制药企业成为技术创新主体;此外,通过各种途径和方式,增强制药企业创新观念和创新信心,鼓励和扶持有条件的制药企业有计划、有步骤地开展自主创新,提高企业对创新资源的配置能力,增强企业对核心技术的自主开发能力,鼓励科研院所的优秀技术人才以多种方式积极参与企业科技创新,促使企业真正成为创新主体。4.2进一步完善技术转移的法律法规系统配套的法规体系是促进我国医药科技自主创新的重要保障,必须将医药科技创新纳入法制化轨道。首先是结合我国现阶段的国情,修订完善专利制度和相关法规,实施医药知识产权发展战略,加强医药行业知识产权保护,维护创新者的利益,切实调动创新积极性,努力形成“创新-知识产权-获利-再创新”的良性循环;其次