阿司匹林心血管一级预防获益极其机制分析课件

阿司匹林用于心血管一级预防获益及其机制分析阿司匹林用于心血管一级预防获益目录心血管疾病一级预防简介抗血小板药物一级预防的循证证据阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益风险阿司匹林，超越抗血小板作用1234目录心血管疾病一级预防简介抗血小板药物一级预防的循证证据阿

预计未来非传染性疾病呈上升趋势

2004年全球疾病负担评估报告(WHO)图16：预计某些疾病未来死亡情况：2004-2030年份死亡人数(百万)癌症缺血性心脏病脑血管疾病急性呼吸道感染围手术期HIV/AIDS道路交通事故结核疟疾

预计未来非传染性疾病呈上升趋势

预计糖尿病患病情况Wildetal.DiabetesCare2004;27:1047-53排名预计2000年和2030年糖尿病患者人数最多的国家国家糖尿病患者人数(百万)国家糖尿病患者人数(百万)印度中国美国印度尼西亚日本巴基斯坦俄罗斯联邦巴西意大利孟加拉国印度中国美国印度尼西亚巴基斯坦巴西孟加拉国日本菲律宾埃及预计糖尿病患病情况Wildetal.Diabetes中国人群心脑血管病年龄标化死亡率近20年变化

(1990to2008)2009中国卫生统计年鉴中国人群心脑血管病年龄标化死亡率近20年变化

(1990t西方心血管疾病死亡近年显著减少BMJ2009;339:b3513老年人死亡年龄70-79的所有血管疾病死亡年龄35-69的所有血管疾病死亡中年人死亡每千人死亡率，年龄调整每千人死亡率，年龄调整年龄70-79的所有非血管疾病死亡年龄35-69的所有非血管疾病死亡西方心血管疾病死亡近年显著减少BMJ2009;3综合危险因素控制对冠心病死亡减少贡献最大NEnglJMed2007;356:2388-98治疗风险因素其它冠心病死亡减少（%）美国，1968-76新西兰，1974-81新西兰，1978-85美国，1980-90IMPACT苏格兰，1975-94IMPACT新西兰，1982-93IMPACT英格兰和威尔士，1981-2000IMPACT美国，1980-2000IMPACT芬兰，1972-92IMPACT芬兰，1982-97综合危险因素控制对冠心病死亡减少贡献最大NEnglJM美国胸科医师学会抗栓指南第九版（ACCP9）2012年2月7日颁布刊登在《Chest》2月supplement血栓性疾病预防、治疗和长期管理最全面综合的建议美国胸科医师学会抗栓指南2012年2月7日颁布血栓性疾病Grade1（1级推荐）获益明确大于或不大于风险、负担、成本，则采用强烈推荐（文中用词为推荐或不推荐）Grade2（2级推荐）对获益和风险、负担、成本的权衡不甚明确者，则采用较弱的推荐（文中用词为建议）证据级别高质量：A中等质量：B较低质量：CACCP9支持证据的方法学力度推荐：1A、1B、1C建议：2A、2B、2CGrade1（1级推荐）ACCP9支持证据的方法学力度推荐一级预防的优势所在一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施美国哈佛大学的一项研究显示，改善高危因素：卒中全球发生率

缺血性心脏病全球发生率85%75%Majidezzati.Lancet;2003.一级预防的优势所在一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施美11心血管疾病一级预防，指疾病尚未发生或疾病处于亚临床阶段时采取预防措施，控制或减少心血管疾病危险因素，预防心血管事件，减少群体发病率。什么是心血管疾病一级预防？——《心血管疾病一级预防中国专家共识》预防为先，上医之道上医医未病之病中医医欲病之病下医医已病之病

一级预防的定义11心血管疾病一级预防，指疾病尚未发生或疾病处于亚临床阶段时心血管疾病一级预防措施包括一级预防改善生活方式降压调脂抗栓降糖心血管疾病一级预防措施包括一级预防改善生活方式降压调脂抗栓降目录心血管疾病一级预防简介阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益风险阿司匹林，超越抗血小板作用134抗血小板药物一级预防的循证证据2目录心血管疾病一级预防简介阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益阿司匹林：

唯一推荐用于一级预防的抗血小板药物`一级预防二级预防稳定阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代ACS/PCI阿司匹林+氯吡格雷PCI阿司匹林+GP，阿司匹林+氯吡格雷+GPPAD卒中/TIA阿司匹林+缓释潘生丁氯吡格雷急性期CAD阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷（多种危险因素）（确诊的血栓性疾病）西洛他唑缓解症状阿司匹林：

唯一推荐用于一级预防的抗血小板药物`一级预防二级英国男性医生试验BMD

高血压最佳治疗研究HOT

美国内科医师健康研究PHS

一级预防方案PPP

血栓预防试验TPT

女性健康研究WHS

糖尿病视网膜病变早期治疗研究ETDRS1989199219881998199820012005总死亡率下降10%

心血管事件下降15%，心梗下降36%

首次心梗下降44%，致死性心梗下降66%DM者首次心梗下降61%

心血管死亡下降44%，心血管事件降低23%IHD发病率降低20%

首次脑梗死下降24%，老年女性MI/IS均显著降低

心梗发生率降低28%

循证数载坚实之据2008J-PAD

致死性心脑血管事件显著降低

阿司匹林一级预防试验英国男性医生试验BMD高血压最佳治疗研究HOT美国内科医162011年5月18日在线发表2011年7月在AmJMed上发表EffectofAspirinonMortalityinthePreventionofCardiovascularDisease阿司匹林在心血管疾病预防中对死亡率的影响纳入9项随机对照试验，包括英国医师研究(BMD),医师健康研究

(PHS),血栓预防研究(TPT),高血压最佳治疗研究(HOT),一级预防方案(PPP),女性健康研究(WHS),阿司匹林用于无症状性动脉粥样硬化研究(AAAT),动脉疾病和糖尿病进展预防研究(POPADAD),及日本阿司匹林用于糖尿病患者动脉粥样硬化一级预防研究(JPAD)。共100,076例参与者AmJMed.2011Jul;124(7):621-9.162011年5月18日在线发表EffectofAspi阿司匹林显著降低一级预防人群

死亡率17风险率，95%CI风险率，95%CIBDT0.89[0.74,1.08]PHS0.96[0.79,1.15]HOT0.93[0.79,1.09]TPT1.03[0.80,1.32]PPP0.81[0.58,1.13]WHS0.95[0.85,1.06]POPADAD0.93[0.72,1.21]JPAD0.91[0.57,1.43]AAA0.95[0.78,1.15]总体0.94[0.88,1.00]P=0.050.50.711.526%AmJMed.2011Jul;124(7):621-9.阿司匹林显著降低一级预防人群

死亡率17风险率，95%CI风为何该荟萃分析证明了阿司匹林对死亡率的积极影响？AmJMed.2011Jul;124(7):621-9.Epub2011May17研究之所以证明了以往分析未能证明的积极死亡率影响的原因很可能是因为这项分析“纳入了更多的患者和更多的结果事件，因此提高了治疗效应评估的精确性。”大样本、细分析提高效应评估精确性为何该荟萃分析证明了阿司匹林对死亡率的积极影响？AmJM最新国内外指南仍一致唯一推荐

阿司匹林用于一级预防AHA/ASA2010脑卒中一级预防指南（I，A）2011ADA糖尿病指南（C）中国脑卒中一级预防指南2010

（I，A）ADA/AHA/ACCF阿司匹林一级预防糖尿病患者心血管事件联合声明（C）2010版中国2型糖尿病治疗指南中国心血管病预防指南2010中国高血压指南最新国内外指南仍一致唯一推荐

阿司匹林用于一级预防AHA/A目录心血管疾病一级预防简介阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益风险阿司匹林，超越抗血小板作用134抗血小板药物一级预防的循证证据2目录心血管疾病一级预防简介阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益疗效可能发生的不良反应获益>>风险是临床治疗的基本原则无不良反应的药物是没有的，获益远大于风险

是临床用药的基本原则。疗效可能发生的获益>>风险是临床治疗的基本原则无不良反应的药3.1危险分层——糖尿病222011ADA指南DiabetesCareJune201033:1395-14023.1危险分层——糖尿病222011ADA指南Dia3.1危险分层——糖尿病232010版中国2型糖尿病治疗指南高危心血管风险的2型糖尿病患者10年心血管风险>10%血管风险增加的成人糖尿病患者包括大部分男性>50岁或女性>60岁合并至少以下一项危险因素者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿常规服用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)一级预防中度心血管风险的2型糖尿病患者10年心血管风险5%~10%的患者具有一个或多个危险因素的年轻患者即男性<50岁或女性<60岁，无危险因素老年患者即男性>50岁或女性>60岁考虑服用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)一级预防心血管危险水平较低的2型糖尿病患者10年心血管风险<5%男性<50岁或女性<60岁无其他心血管危险因素；不推荐应用阿司匹林2010版中国2型糖尿病防治指南3.1危险分层——糖尿病232010版中国2型糖尿病治疗指3.1危险分层——卒中阿司匹林对≥65岁女性是有用的并对预防缺血性卒中和心梗有益（IIa，B），并且对＜65岁女性预防缺血性卒中是合理的（IIb，B）对于阿司匹林获益高于风险的心血管高危人群（10年心血管风险6%-10%），推荐使用阿司匹林预防心脑血管事件（包括但不仅限于脑卒中）——AHA/ASA

2010脑卒中一级预防指南

——2011女性心血管疾病预防指南推荐在卒中风险足够高（10年心脑血管事件风险为6%-10%）的个体中使用阿司匹林进行心脑血管病预防（I，A）阿司匹林可用于风险足够高的女性预防首次卒中（II,A）

——中国脑卒中一级预防指南2010阿司匹林是指南唯一推荐脑卒中一级预防的抗血小板药物3.1危险分层——卒中阿司匹林对≥65岁女性是有用的并对预3.1危险分层——高血压25高血压伴糖尿病、心血管高风险者，可用小剂量阿司匹林(75mg~100mg/d)进行一级预防血压控制在150/90mmHg以下的高血压患者，同时合并下列情况之一者，可应用阿司匹林（75-100mg/d）进行一级预防：①年龄在50岁以上②具有靶器官损害③糖尿病患有2型糖尿病，40岁以上，同时有心血管危险因素者，应使用小剂量阿司匹林进行心脑血管疾病的一级预防10年缺血性心血管病风险≥10%的人群2010中国高血压指南中国心血管预防指南3.1危险分层——高血压25高血压伴糖尿病、心血管高风险者3.2安全性26《抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识》规范了抗血小板治疗消化道损伤的处理3.2安全性26《抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识

溃疡并发症病史溃疡病（非出血性）病史胃肠道出血双重抗血小板治疗联合抗凝治疗检测幽门螺杆菌，若阳性给予治疗PPI、胃粘膜保护剂1项以上危险因素：年龄>65岁使用糖皮质激素消化不良或胃食管反流病症状是是是否评估消化道出血风险抗血小板治疗的适应证共识推荐减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程

溃疡并发症病史检测幽门螺杆菌，若阳性给予治疗PPI、胃粘膜共识不推荐氯吡格雷替代阿司匹林+PPI阿司匹林导致的消化道出血在内镜下止血后治疗停药组阿司匹林联合PPI治疗心脑血管事件总死亡率氯吡格雷替代治疗溃疡复发及出血增加Castroenterology，2006，130（Suppl2）：A134AmHeartJ,2000,140:67-73NEnglJMed,2001,344:967-73.共识不推荐氯吡格雷替代阿司匹林+PPI阿司匹林导致的消化道出专家共识对于长期服用阿司匹林的建议注意有无黑便定期行便潜血检测中华内科杂志2009年7月第48卷第7期专家共识对于长期服用阿司匹林的建议注意有无黑便中华内科杂志肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜普通阿司匹林，30-40min血浆水平达峰值肠溶阿司匹林，3-4h血浆水平达峰值注：血小板无细胞核，不能重新合成COX-1血药浓度达峰时间延长中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期ProcNatlAcadSciUSA.1975;72:3073-3076.3.3最佳剂量和最佳剂型阿司匹林肠溶片肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜普通阿司匹林，30-40min血最佳剂量：100mg拜阿司匹灵在100mg时抑制血小板聚集作用最明显，随着剂量进一步增加，血小板聚集并无明显减少。预防心脑血管事件最佳剂量100mg/d(75-150mg/d)小于75mg疗效不确定，而目前有许多医师还在处方50甚至25mg的阿司匹林。BMJ.2002;324:71-86最佳剂量：100mg拜阿司匹灵在100mg时抑制血小板聚集作阿司匹林的获益远远大于风险AntithromboticTrialists’Collaboration.Lancet2009;373:1849–602009ATT荟萃分析6个一级预防试验，95000例低危患者，660000患者年心血管事件(%每患者年)主要冠脉事件非致死性心梗任何严重血管性事件缺血性卒中出血获益风险P<0.01

只有预防心血管病事件获益明显超过出血风险时，阿司匹林一级预防才有意义。

——美国预防服务专家组（USPSTF）

阿司匹林的获益远远大于风险AntithromboticTr目录心血管疾病一级预防简介阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益风险阿司匹林，超越抗血小板作用134抗血小板药物一级预防的循证证据2目录心血管疾病一级预防简介阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益阿司匹林抗栓外的心血管保护作用抗炎稳定斑块抑制平滑肌细胞生长抗氧化保护血管内皮细胞阿司匹林抗栓外的心血管保护作用抗炎稳定斑块抑制平滑肌细胞生长

阿司匹林有效抑制血管炎症因子n=5Circulation2002,106:1282-1287:评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30mg/L)治疗*P<0.001n=5阿司匹林有效抑制血管炎症因子n=5Circula阿司匹林抑制高胆固醇诱导的炎症反应ChinMedJ2006;119(21):1808-1814利用高胆固醇饮食引起的动脉粥样硬化模型，评价阿司匹林对抑制动脉粥样硬化和炎症过程的有效性

将18只建立起动脉粥样硬化模型的新西兰雄兔随机分为三组：对照组，高胆固醇未治疗组，高胆固醇+阿司匹林治疗组。12周后，观察主动脉的病理学形态变化，同时对COX-2与巨噬细胞进行免疫组织化学分析。主动脉巨噬细胞染色部分主动脉COX-2染色部分A:高胆固醇未治疗组;B:高胆固醇+阿司匹林治疗组;C:对照组阿司匹林有效抑制巨噬细胞和COX-2表达阿司匹林通过抑制COX-2活性，从而控制炎症介质的产生COX-2表达最强COX-2表达较弱未见COX-2表达 RAM-11表达最强RAM-11表达较弱未见RAM-11表达阿司匹林抑制高胆固醇诱导的炎症反应ChinMedJ

阿司匹林抑制高胆固醇介导的氧化应激动脉组织中丙二醛含量血清中丙二醛含量主动脉组织化学发光检测白细胞化学发光检测丙二醛含量和主动脉化学发光检测是衡量机体抗氧化调控作用的指标。其中，主动脉化学发光检测值增加说明抗氧化调控作用下降，反之亦然。JCardiovascPharmacolTherapeut8(1):61-69,2003研究显示：阿司匹林延缓动脉粥样硬化进程高达47%*19只新西兰雌兔分为三组:对照组(n=6):喂食典型的实验室食物0.5%chol组（n=7):喂食0.5%胆固醇+典型的实验室食物0.5%chol+0.068%ASA组(n=6):喂食0.5%胆固醇+0.068%ASA+典型的实验室食物*与0.5%chol组相比，0.5%chol+0.068%ASA组斑块面积减少47%阿司匹林抑制高胆固醇介导的氧化应激动脉组织中丙二醛含量

阿司匹林抑制血小板聚集11例健康男性志愿者（年龄23-39岁）每3天按照剂量递增方式服用阿司匹林13天HeartVessels(2011)26:267–273血小板最大聚集速度081162330660阿司匹林剂量（mg/天）*

*P<0.01VS基线n=11阿司匹林抑制血小板聚集11例健康男性志愿者

阿司匹林改善AS患者血管内皮功能Circulation.1998;97:716-720FVRI:股骨血管阻力指数FVRI=动脉压（mmHg)血流速度（cm/s)

入选14例冠状动脉粥样硬化患者和5例具有心血管危险因素患者，评估患者使用阿司匹林治疗前后对内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱和非内皮依赖性血管舒张剂硝普钠引起的内皮功能的作用

动脉粥样硬化患者服用阿司匹林治疗后，内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱诱发的血管舒张功能改善显著

血管阻力指数随剂量的增加而降低

当剂量增加至最大时，血管阻力指数降低达19%（p=0.002)

动脉粥样硬化患者服用阿司匹林治疗后，非内皮依赖性血管舒张剂硝普钠诱发的血管舒张功能改善不明显，血管阻力指数变化不大n=14（均为动脉粥样硬化患者）阿司匹林治疗前阿司匹林治疗后与非动脉粥样硬化患者相比，动脉粥样硬化患者对内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱诱发的血管舒张功能改善作用不明显n=19阿司匹林可能通过保护患者内皮功能，从而改善舒张功能，抑制动脉粥样硬化进程，为改善动脉粥样硬化奠定病理学基础阿司匹林改善AS患者血管内皮功能Circulatio

阿司匹林改善高血压患者血管内皮功能FMD（%）Clin.Cardiol.24,705-709(2001)18例高血压患者服用162mg/d阿司匹林8周，评估阿司匹林对高血压患者内皮功能的作用

FMD:血流介导的舒张功能，用于评估血管内皮功能阿司匹林改善高血压患者血管内皮功能FMD（%）Clin

阿司匹林促进血管内皮细胞NO释放BritishJournalofPharmacology(2004)143,159–165n=5~8L-NMMA（N-甲基-L-精氨酸）：用于抑制NO合酶（NOS），可排除安培传感计信号反应是由其它氧化反应产物产生的，而不是NOindomethacin（消炎痛吲哚美辛）：为非选择性环氧合酶抑制剂。研究发现，吲哚美辛并未促进血管内皮细胞NO释放，也不影响阿司匹林对NO的作用评估阿司匹林对血管内皮NO释放的作用使用NO-选择性安培传感计监测猪冠状动脉腔内NO释放情况阿司匹林促进血管内皮细胞NO释放BritishJ

阿司匹林有效逆转血管重构ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–168评估长期服用阿司匹林对高果糖餐大鼠(FFR)肾颈动脉血管重构的作用。（果糖餐大鼠(FFR)为代谢综合症试验模型）

大鼠随机分为4组，每组8只。其中对照组大鼠随意饮用食物和水；对照+阿司匹林组大鼠于试验最后6周在饮用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR组大鼠饮用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林组大鼠饮用10%果糖溶液12周，同时于试验最后6周在饮用水中加入阿司匹林L/Mratio:为管腔内径/中膜厚度的比值，用于衡量颈动脉血管重构的指标左侧颈总动脉管腔内径/中膜厚度的比值对照组对照+阿司匹林组FFR组FFR+阿司匹林组与对照组相比，FFR组颈动脉L/M比值发生显著变化FFR+阿司匹林组L/M比值与对照组相似，表明阿司匹林可有效逆转颈动脉血管重构阿司匹林有效逆转血管重构Clinicala

阿司匹林有效抑制血管平滑肌细胞增殖Circulation2000,102:2124-2130水杨酸盐有效抑制血管平滑肌细胞增殖，且随着剂量增加抑制作用增强10%FCS:10%胎牛血清培养基第4天，水洗细胞，且培养基采用水杨酸盐的生长培养基采用体外试验评估水杨酸盐对血管平滑肌细胞增殖的作用去除水杨酸盐后，血管平滑肌细胞重新以对照组相当的速度增殖阿司匹林有效抑制血管平滑肌细胞增殖Circulati

阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积Circulation2002,106:1282-1287:评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠斑块组成、动脉粥样硬化形成的作用2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林30mg/L)治疗*P=0.001n=9n=9阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积Circulatio

阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块n=10n=10巨噬细胞*P<0.05平滑肌细胞胶原含量57%77%23%Circulation2002,106:1282-1287:*稳定斑块：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少使用阿司匹林治疗后，斑块组成发生显著变化：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块n=10n=10巨噬细炎症高血压

糖尿病

血脂异常

吸烟

肥胖

早发冠心病家族史50岁以上

抑制血管炎症因子

抗氧化应激

保护血管内皮功能

促进NO释放

抑制平滑肌细胞增殖

逆转血管重构

减少心血管事件，助力心血管疾病一级预防减少斑块

面积稳定斑块心肌梗死卒中心血管死亡作用于动脉粥样硬化-心血管事件链全程，有效保护血管，减少心血管事件动脉粥样

硬化斑块血管重构

抑制血小板聚集

改善动脉血流速度

降低血液粘度氧化应激内皮受损血小板激活血流动力学变化心血管事件

平滑肌增殖阿司匹林炎症高血压糖尿病血脂异常吸烟肥胖早发冠心病家族史阿司匹林预防肿瘤的可能作用机制La